数十亿美元被用于研究阿尔茨海默病,这种疾病影响着超过六百万美国人,并且是全国老年人第五大死因。然而,至今尚无治愈方法,现有的少数治疗方法也仅显示出轻微延缓认知衰退的证据。
根据周二出版的《篡改:阿尔茨海默病治疗中的欺诈、傲慢与悲剧》(Doctored: Fraud, Arrogance, and Tragedy in the Quest to Cure Alzheimer’s)一书,欺诈性的科学研究可能已经使该领域在过去几十年中走错了方向。
《科学》杂志的调查记者查尔斯·皮勒(Charles Piller)记录了该领域是如何围绕一个核心解释凝聚起来的:由β-淀粉样蛋白团块引发的生物链反应导致了这种疾病。自20世纪初首次命名阿尔茨海默病以来,这些粘性斑块一直存在于已故患者的脑细胞之间。从1990年代开始,“淀粉样蛋白假说”几乎排挤了所有其他理论,尽管药物试验一次又一次未能改善认知能力,却成功清除了大脑中的斑块。《篡改》提供了证据,表明这一假说得到了数百篇重要阿尔茨海默病论文的支持——这些论文由明星研究人员领导,在顶级期刊上发表,并由联邦资助,但依赖于伪造的数据。
2021年底,皮勒接触到了最终吹响哨声的科学家。范德堡大学(Vanderbilt University)的年轻、未获终身教职的神经科学家马修·S·施拉格(Matthew S. Schrag)在关键领域的论文中发现了大量疑似被操纵的图像。其中一些图像支持了一种名为simufilam的实验性治疗方法,该疗法现已失败。它部分是由一位来自纽约市立大学(City University of New York)的科学家开发的,后者因涉嫌伪造数据以获得1600万美元的国立卫生研究院(National Institutes of Health)拨款而被起诉。
还有一项2006年发表在《自然》杂志上的明尼苏达大学(University of Minnesota)的研究,曾被广泛认为是对淀粉样蛋白假说的确认。去年,它成为有史以来被撤回的引用次数最多的研究之一。(资深作者承认论文中含有篡改的图像。)
在接受《高等教育纪事报》(The Chronicle)采访时,皮勒表示,施拉格提出的问题以及一群志愿数据侦探的努力应该成为对科学界的警钟。这次采访经过编辑,以提高清晰度和简洁性。
几十年来我们可能一直在错误的方向上努力,这对阿尔茨海默病患者有何后果?
没有人确切知道如果更多关注替代假设会发生什么。但显然,我们没有取得进展,这对患者及其家属和护理人员来说是毁灭性的。我认为,如果我们没有这种科学上的“单一种植”,可能会看到更多关于这种疾病的进展。即使药物开发是多样化的,但当你看大笔资金流向哪里时,大多数资金都投入到了抗淀粉样蛋白研究中。
你的书指出,大学对这种现象负有一定责任。是什么动机让它们倾向于保护自己?
通常情况下,当有关研究不端行为的担忧出现时,通常是NIH资助的项目,因为它是美国生物医学研究的主要资助者。因此,担忧的人会向NIH报告,他们再交给研究诚信办公室(Office of Research Integrity),这是卫生与公众服务部(Department of Health and Human Services)内的一个独立机构,然后ORI 99.8%的时间会将案件交回给涉事研究人员所在的大学,由该大学进行调查。这些机构有最大的损失和最小的收益,因此它们通常会拖延,进行几个月甚至几年的调查,然后没有人知道结果。一些特别严重的情况最终会曝光,但通常是因为大学拖延得太久,处理得不够及时。即使教授被发现有不端行为,后果也可能非常轻微。
你写道,淀粉样蛋白假说是如此主导,以至于学者们被鼓励在他们的NIH资助申请中插入淀粉样蛋白相关术语;否则他们就无法获得资助。为什么NIH继续资助这些项目,即使许多人难以复制这种蛋白质堆积引起阿尔茨海默病的发现?
一种群体思维占据了阿尔茨海默病研究的大部分社区。当这个想法变得如此主导时,它被认为是一条通向成功的必经之路。当一个想法被广泛接受时,提出替代方案被视为异端,受到极大怀疑——因为基金方如NIH和制药公司已经投入了大量资源,而且著名科学家也围绕这一假说建立了自己的职业生涯。质疑这一假说的正确性或部分正确性,基本上被认为是一个无法跨越的障碍,因此NIH继续以极高的水平资助这一领域。
是否有可以应用于其他领域的教训?这种现象是如何发生的,未来应采取什么措施防止类似的群体思维?
我认为阿尔茨海默病在这方面是独特的。我并不是说其他疾病的研究中没有很多死胡同。但当你看主要杀手——心脏病、慢性疾病如糖尿病、癌症——这些疾病在最近几十年中取得了巨大的医学进步,部分原因是采用了多种方法。有药物、放射治疗、健康生活方式的改变,甚至基因治疗等多方面的方法,以多样性的方式研究这些疾病的最佳解决方案。
阿尔茨海默病之所以不同有几个原因。首先,这是一种非常难以接近的疾病,因为大脑极其复杂且难以治疗。其次,由于淀粉样蛋白假说被认为是神圣不可侵犯的,它排挤了其他研究方向,因此没有像其他疾病那样采用多种方法和思路。
在书的前半部分,施拉格一直在挣扎是否要公开他对这些研究的担忧。学术界为何会让潜在的举报人如施拉格犹豫是否揭露可疑研究?
强大的机构不喜欢在声誉、金钱、拨款和由此带来的声望受到质疑时被质疑。这可能对大学造成巨大问题,因此它们往往会尽一切可能阻止这些举报人揭露可能发生在大学内部的不当行为。
对于施拉格本人的情况,我很高兴地说他最近获得了终身教职。这对他也是一种解脱。当他公开站出来时,我们多次讨论的一个大问题是是否要公开。作为记者,我当然希望他这样做。我知道这个故事基于他的探索,讲述他个人的故事和他所经历的旅程,对于吸引读者理解和认识到这个问题的重要性至关重要。对他而言,困难在于他是一名年轻的教授,刚刚建立实验室。他还没有获得第一个R01拨款,这是年轻科学家职业生涯中的关键时刻,获得多年资助以维持实验室运转。此外,他还准备公开质疑领域内顶尖期刊、顶尖科学家和大学,以及NIH的判断。当你要挑战所有对你职业发展至关重要的权威机构时,这是一个非常可怕的前景。
你的书记录了许多数据侦探通过博客或PubPeer(一个评论研究的在线论坛)公开提出了对阿尔茨海默病研究的有效担忧。一些研究人员觉得PubPeer容易被滥用。你如何看待互联网在数据侦探时代的作用:你认为它是一个揭露不端行为的有用工具,还是制造了更多麻烦?
我认为它总体是有用的,毫无疑问。话虽如此,我们应该清楚它为何现在存在,以及未来可能不再必要的原因。它之所以存在,是因为资助者和期刊多年来对这一严重问题漠不关心。这种傲慢的态度和认为“我们同事不会这样做,我们可以信任他们”的观念已被证明是荒谬的,这归功于一群主要是匿名的人在过去几年中对学术作品中不当图像的标记。
我希望并且认为,科学界需要更加聪明和成熟地对待他们对公众的责任和对未受污染科学的承诺。这意味着在提交论文或拨款申请时,更熟练地使用AI工具检查科学图像,并聘请专家评估这些AI工具的结果,从而进行质量控制,最终减少外界人士事后揭露错误的需求。
你希望学术界和学术机构从你的报道中学到的最大教训是什么?
科学界需要摆脱那种认为自己比任何人都懂的傲慢态度,表现出谦逊,重新思考阿尔茨海默病的研究方法和科学工作的诚信。这需要他们深刻反思自身。
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