背景：微小RNA（miRNA）是一种小型且高度保守的非编码RNA分子，由于其在基因表达调控及血液中的稳定性，已成为有前景的分子生物标志物。方法：我们测量了来自阿尔茨海默病神经影像学计划队列（ADNI）中145名参与者血浆中的64种miRNA，其中包括74名可能的阿尔茨海默病患者和71名认知正常（CN）的老年人。我们通过因子旋转进行主成分分析（PCA），以降维识别与阿尔茨海默病相关的主成分（PCs）及其关键miRNA（因子载荷高于0.8）。我们研究了它们与淀粉样蛋白/tau蛋白/神经退行性变（A/T/N）生物标志物和认知之间的关联。在确定关键miRNA的候选靶基因后，我们进行了通路富集分析。我们还进行了中介分析，评估miRNA与A/T/N生物标志物的关联对阿尔茨海默病诊断和认知的影响。最后，我们使用机器学习方法评估关键miRNA在阿尔茨海默病分类中的性能。结果：主成分分析发现一个主成分与阿尔茨海默病显著相关。该主成分还与脑脊液p-tau水平、海马体积和认知显著相关。主成分中的两个关键miRNA（miR-423-5p和miR-92a-3p）与阿尔茨海默病相关。较低水平的miR-423-5p和miR-92a-3p与海马体积减少和认知能力下降相关，而较低水平的miR-423-5p还与脑部淀粉样蛋白沉积增加相关。通路富集分析发现了多个重要的生物学过程，包括记忆、蛋白质磷酸化和磷脂酰肌醇-3-磷酸合成过程。中介分析显示，miR-423-5p而非miR-92a-3p通过脑淀粉样蛋白沉积和脑萎缩对阿尔茨海默病诊断和记忆表现具有间接影响。机器学习分析表明，结合两个关键miRNA可以提高人口统计信息在阿尔茨海默病分类中的性能。结论：血浆中的miR-423-5p和miR-92a-3p与阿尔茨海默病病理和认知能力下降有关，为理解其在疾病机制中的作用提供了见解。这项研究表明，这些miRNA有可能作为基于血液的阿尔茨海默病分子生物标志物。
关键词：阿尔茨海默病、认知能力下降、机器学习、微小RNA、miR-423-5p、miR-92a-3p
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