亮点：
- GSTM2在糖尿病相关认知功能障碍中表达下调。
- 过表达GSTM2通过靶向线粒体缺陷和氧化应激缓解认知功能障碍。
- GSTM2直接与STAT3相互作用，抑制其磷酸化和亚细胞定位。
- 淫羊藿苷调节GSTM2/STAT3信号通路，改善糖尿病相关认知功能障碍中的认知损伤。
摘要：
糖尿病相关认知功能障碍对糖尿病患者的管理构成了重大挑战。糖尿病相关认知功能障碍的发病机制与线粒体缺陷和氧化应激密切相关。然而，所涉及的确切分子通路尚未被完全阐明。本研究旨在表征谷胱甘肽S-转移酶mu2异常调控导致糖尿病相关认知功能障碍发病机制的机制。通过蛋白质组学测序发现，在糖尿病相关认知功能障碍小鼠海马中，星形胶质细胞中GSTM2表达显著下调。海马星形胶质细胞特异性过表达GSTM2可通过抑制db/db小鼠的线粒体缺陷和氧化应激来缓解认知功能障碍。相反，星形胶质细胞GSTM2缺失则加剧了这些功能障碍。利用免疫沉淀-质谱联用和表面等离子体共振技术鉴定了GSTM2相互作用蛋白。GSTM2直接与STAT3相互作用，抑制STAT3的磷酸化，从而下调Drp1信号，最终对线粒体缺陷和氧化应激发挥保护作用。对STAT3的药理学干预会扰乱线粒体功能，从而影响GSTM2带来的保护益处。最后，我们发现，通过分子对接和大规模化合物库虚拟筛选得到的淫羊藿苷，能够激活GSTM2/STAT3通路，改善糖尿病相关认知功能障碍小鼠的认知损伤。总之，GSTM2的下调通过STAT3-Drp1信号通路损害线粒体功能和加剧氧化应激，进一步恶化糖尿病相关认知功能障碍病理。这一发现表明，GSTM2可能成为预防和治疗糖尿病相关认知功能障碍的一个有前景的新治疗靶点。
数据可用性：数据将根据要求提供。
【全文结束】