结直肠癌通常是在50岁以后被诊断出来的，但在近年来，这种疾病越来越多地出现在年轻人中，并且对种族和族裔少数群体产生了不成比例的影响。在最近发表于《临床表观遗传学》的一项研究中，贝勒医学院、加利福尼亚大学欧文分校和休斯顿本·陶布医院的研究人员首次报告了早期发病的结直肠癌（early onset colorectal cancer）在分子水平上的独特特征，这些特征不同于晚期发病形式。作者认为，这些独特的特征在少数族裔患者的癌症发病率和死亡率差异中发挥了作用。
“在临床上，我们不仅看到更多年轻人被诊断出患有老年人的疾病，而且大多数是少数族裔患者，他们病情较重，预后较差。我们想知道，这里发生了什么？”贝勒医学院血液学和肿瘤学助理教授凯伦·里金斯博士说。“文献研究并没有提供解释，因此我们进行了这项研究以寻找答案。”
“有证据支持早期和晚期发病的结直肠癌是不同的。”共同通讯作者兰兰·沈博士表示，她是贝勒医学院儿科营养学教授，也是贝勒丹·L·邓肯综合癌症中心的成员。
早期发病形式主要发生在结肠左侧，更具侵袭性。大约80%的早期病例是散发性的，意味着没有发现潜在的基因突变。在美国，与白人相比，早期形式在西班牙裔和非裔美国人中的发病率增长更快，五年生存率显著较低。
这些差异的原因尚不清楚，但鉴于大多数病例似乎没有遗传原因，研究人员提出环境风险因素如饮食、压力和肠道微生物群可能是导致不同种族间发病率和死亡率差异的重要因素。
研究团队调查了环境影响如何通过不改变基础DNA序列的方式影响基因表达——即基因的表观遗传修饰。表观遗传修饰指的是DNA上的分子标记变化，例如甲基化学基团的添加或移除，这些标记告诉体内的细胞哪些基因应该开启或关闭。关闭保护细胞免受癌症侵害的基因或开启促进癌症的基因可以倾斜平衡，有利于疾病的发生。
“DNA甲基化失调在结直肠癌中起重要作用。”沈博士说。“我们的研究首次对早期发病的结直肠癌样本进行了全基因组DNA甲基化谱分析。我们分析了早期发病患者的癌组织和非癌组织样本，并将结果与晚期发病的结直肠癌样本进行比较。我们发现，早期发病的癌细胞获得了广泛的DNA甲基化变化，激活了促肿瘤程序并抑制了抑肿瘤程序。”
研究团队在少数族裔队列中发现了早期发病结直肠癌特有的代谢基因的表观遗传改变，而在来自癌症基因组图谱（TCGA）的白人患者中未发现这些改变。差异甲基化的顶级基因包括肥胖保护基因MFAP2以及癌症风险易感基因APOL3和RNASEL。
“尽管初步，但这项研究很重要，因为它为严重缺乏研究的少数族裔患者生成了高质量的全基因组信息。例如，在TCGA中，超过80%的患者是欧洲血统，而非裔美国人仅占约9%。”里金斯博士说。“缺乏代表性不足人群的肿瘤生物样本是我们理解种族和族裔群体之间存在差异的疾病（如早期发病结直肠癌）的主要障碍。”
“我们不仅明确了早期发病和晚期发病结直肠癌之间的明显差异，还发现了少数族裔和白人之间的差异。”里金斯博士说。“作为一名临床医生，这项研究帮助我理解了我在临床上所见的情况。我们对这些发现感到非常兴奋。”
“我们在这一队列中的探索性发现突显了早期发病结直肠癌出现背后的表观遗传机制。这很有前景，因为它表明针对恢复与疾病相关的甲基化标志物的治疗方法可能具有治疗价值。”沈博士说。“我们的发现也有助于提名少数族裔人群中这种疾病的新型生物标志物，这将告诉我们患者是否有更高的癌症风险或更严重的疾病形式，从而指导预防干预措施的实施。”
该研究的其他贡献者包括共同第一作者Jason Sheng Li、李阳、陈超荣、Patricia Castro、Wedad Alfarkh、Neda Zarrin-Khameh、Michael E. Scheurer、Chad J. Creighton，以及共同通讯作者Benjamin Musher和Wei Li。这些作者隶属于贝勒医学院、加利福尼亚大学欧文分校和休斯顿本·陶布医院。
作者感谢沃尔特·沃思家族的慷慨捐赠。这项工作还得到了美国国立卫生研究院（NIH）（R01CA233472, R01HD100914, R01CA261723, R01CA228140）、美国农业部（CRIS 444 3092-51000-060）和国家癌症研究所（NIH）T32CA009054奖项的支持。
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