印第安纳波利斯——印第安纳大学医学院科学家发现了新证据，表明一种与年龄相关的血液状况可能导致炎症性肠病（IBD）。他们的研究提示，针对该血液状况的新药物策略可能减轻IBD的严重程度，并为治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎等慢性疾病提供了新路径。
这种血液状况被称为“意义未明的克隆性造血（CHIP）”，发生在血干细胞出现基因突变时。该状况在老年人中常见，并与血癌、肾病和心血管疾病的风险增加相关。在最近发表在《血液》杂志上的研究中，研究人员确定了CHIP与肠道炎症严重程度之间的明确关联。
“我们的研究确定了一个位于衰老、血液生物学和慢性炎症交叉点的新治疗靶点，”印第安纳大学赫尔曼·B·威尔斯儿科研究中心主任、该研究的合著者Reuben Kapur博士说，“我们发现CHIP中的这些突变血细胞会‘超强激发’肠道炎症，但更重要的是，我们发现靶向该通路能显著减少损伤，并使免疫系统行为正常化。”
根据美国疾病控制与预防中心的数据，美国约有240万至310万人患有IBD，其中45岁及以上成年人的患病率最高。通过分析英国生物银行和美国国立卫生研究院“我们所有人”研究计划的数据，印第安纳大学团队发现，患有CHIP的人，特别是女性和携带DNMT3A基因突变的人，患克罗恩病的风险显著更高。他们还注意到，携带大型TET2基因突变的年轻人患溃疡性结肠炎的风险增加。
使用小鼠模型，研究人员观察到携带CHIP突变的血干细胞会导致结肠更严重的组织损伤和免疫细胞积聚。他们识别出APE1/Ref-1炎症通路是这一结果的主要驱动因素。通过使用一种名为APX3330的药物阻断该通路，科学家们成功减轻了炎症并恢复了结肠健康。
“我们最令人兴奋的发现是，一种已知对人体安全的单一口服药物可以逆转几乎所有的CHIP驱动炎症的有害影响，”该研究的第一作者、印第安纳大学医学院儿科助理研究教授Ramesh Kumar博士说，“这也表明，尽管CHIP突变与年龄相关且此前被认为不可治疗，但它们对炎症的有害影响实际上可能是可逆的。”
APX3330由印第安纳大学科学家Mark Kelley博士开发，可成为IBD的非免疫抑制治疗选择，这是对当前可能削弱免疫系统的治疗方法的重大改进。此外，由于CHIP在多种疾病中都会导致炎症，该策略可能有助于改善其他与衰老相关的慢性疾病。
研究团队目前正准备进行Ib期临床试验，在人类IBD患者中测试APX3330。他们还计划探索该药是否有助于减轻其他与年龄相关的疾病（如心脏病和肾病）中的炎症。
Kumar和Kapur也是威尔斯中心血液恶性肿瘤与干细胞生物学项目以及印第安纳大学梅尔文和布伦·西蒙综合癌症中心的研究人员。
印第安纳大学医学院的Rahul Kanumuri、Baskar Ramdas、Santhosh Kumar Pasupuleti、Lakshmi Reddy Palam、Xuepeng Wang、Kanaka Sai Ram Padam和Mark Kelley是该研究的合著者。其他作者包括来自哈佛大学和麻省理工学院博德研究所的Linke Li、Sarah Urbut、Mesbah Uddin、Abhishek Niroula、Pradeep Natarajan和Zhi Yu。
关于印第安纳大学医学院
印第安纳大学医学院是美国最大的医学院，每年被《美国新闻与世界报道》评为全国顶尖医学院之一。该学院提供高质量的医学教育、领先的医学研究机会，以及在印第安纳州九个城市（包括始终被评为宜居的城乡地区）的丰富校园生活。根据蓝岭医学研究所的数据，印第安纳大学医学院在2025年国立卫生研究院资助金额中，在全国所有公立医学院中排名第15位。
撰稿人：Jackie Maupin
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