近25年来，科学家们一直认为他们知道最严重形式的嗜睡症的病因。现在，一项新的UCLA Health研究显示，他们只说对了一半。在《自然通讯》上发表的一项研究中，UCLA Health研究人员发现，伴有突发性肌肉无力（称为猝倒症）的嗜睡症不仅涉及一个脑区的神经元退化，而是涉及两个脑区。
早先关于嗜睡症病因的发现
2000年，同一组UCLA研究人员首次确定嗜睡症的病因是下丘脑中的下丘脑分泌素神经元损失。自那以后，这种疾病主要归因于产生一种名为下丘脑分泌素的化学信使的下丘脑神经元损失，这种化学信使有助于调节清醒状态。这种认识在过去25年中指导了诊断和治疗。
脑干研究的新证据
通过结合尸检大脑和动物模型，UCLA研究人员发现位于脑干的一个关键区域——蓝斑核——中的神经元退化。这个虽小但重要的细胞群产生去甲肾上腺素，这是一种参与觉醒和肌肉张力调节的神经递质。
"蓝斑核既有向上连接以促进清醒，也有向下连接以帮助维持肌肉张力，"该研究的第一作者、UCLA大卫·格芬医学院的助理研究员Thomas Thannickal表示，"这使得它成为解释嗜睡症的两个定义性症状——嗜睡和猝倒症——的一个有力候选者，而单靠下丘脑的神经元退化并不能完全解释这些症状。"
蓝斑核中的神经元损失
嗜睡症影响大约每2000人中的1人，其特征是过度的日间嗜睡。在其最严重的形式（称为1型嗜睡症）中，它会导致由情绪触发的突发性肌肉无力发作，这种症状被称为猝倒症。
在这项研究中，研究人员使用了11名被诊断为伴有猝倒症的嗜睡症患者的尸检脑组织和5名神经健康对照者的样本。每位嗜睡症患者都显示出蓝斑核中神经元的实质性损失。平均而言，嗜睡症患者的这些产生去甲肾上腺素的神经元比对照组少46%，个别患者的损失范围从28%到66%不等。
值得注意的是，存活的神经元比正常大18%左右，这表明剩余细胞必须更加努力地工作以补偿它们失去的邻居。
免疫活动和炎症信号
研究团队还在蓝斑核中发现了神经炎症的迹象。被称为小胶质细胞的大脑免疫细胞在嗜睡症患者中的数量是对照组的两倍以上，并且明显更大。在下丘脑中，围绕下丘脑分泌素神经元也观察到了类似的小胶质细胞聚集模式。
这些发现共同指向一种免疫介导的过程，这与嗜睡症和某些免疫系统基因之间已确立的联系一致。
存活的蓝斑核神经元也显示出很少有在帕金森病或阿尔茨海默病中通常看到的蛋白质沉积，这表明嗜睡症中的细胞损失遵循一条独特且可能是免疫驱动的路径，而不是典型的神经退行性路径。
动物模型阐明疾病机制
为了测试蓝斑核损失是否仅仅是下丘脑分泌素神经元损失的结果，研究人员检查了两种嗜睡症小鼠模型和嗜睡症犬。这些模型中没有一个显示其蓝斑核神经元有任何减少。这一发现表明，在人类患者中观察到的脑干损伤不仅仅是下丘脑分泌素损失的下游效应，而是人类疾病的一个独立特征。
该研究还发现，在嗜睡症患者的蓝斑核中存在tau和alpha-synuclein（分别与阿尔茨海默病和帕金森病相关的蛋白质）的沉积，作者表示这一发现值得进一步研究。
这些发现对患者的意义
这项研究为嗜睡症诊断中一个长期存在的谜题增添了背景：15%至30%符合伴有猝倒症的嗜睡症临床标准的患者，其脑脊液中的下丘脑分泌素水平正常。第二个神经系统的参与可能有助于解释那些不适合下丘脑分泌素缺乏模型的病例。
这些发现也可能有助于解释为什么某些治疗方法有效。增加去甲肾上腺素活性的药物，如瑞波西汀和索利亚芬醇，能产生有意义的症状缓解，这与蓝斑核在该疾病中的重要作用一致。
"这并没有推翻我们对下丘脑分泌素和嗜睡症的认识，"该研究的资深作者、UCLA大卫·格芬医学院精神病学驻院教授兼UCLA塞梅尔神经科学与人类行为研究所睡眠研究中心主任Jerome Siegel博士表示，"但它确实表明我们只看到了部分图景。如果我们想要开发更有针对性的疗法，理解嗜睡症患者神经变化的全部范围是至关重要的。"
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