加州大学圣地亚哥分校的一个研究团队利用人工智能和分子生物学技术，揭示了免疫系统肠道巨噬细胞如何决定是抵抗感染还是修复组织的机制。加州大学圣地亚哥分校的研究人员已解决了一个长达数十年的争论，即首个与克罗恩病风险增加相关的基因所扮演的角色。
人体消化系统依赖于两种主要类型的巨噬细胞，这是一种有助于维持肠道健康的特殊白细胞。其中一组称为炎症性巨噬细胞，通过对抗有害微生物来保护身体。
另一组称为非炎症性巨噬细胞，有助于愈合和修复受损组织。当这种平衡被打破时，如在克罗恩病（一种炎症性肠病）中，肠道可能会出现持续性炎症，导致疼痛、组织损伤和其他症状。
加州大学圣地亚哥分校医学院的科学家们创建了一种创新方法，将人工智能（AI）与高级分子生物学相结合，以揭示巨噬细胞作为"战士"或"愈合者"的原因。
他们的研究还为一个长期存在的问题提供了新见解，即一个名为NOD2的基因。NOD2于2001年被发现，是首个被确定为增加克罗恩病风险的基因，它在决定免疫细胞在肠道中的行为方面起着关键作用。
电子显微照片显示，表达girdin的巨噬细胞通过将吞噬体（P）与细胞的溶酶体（L）融合形成吞噬溶酶体（PL）来中和病原体，病原体和细胞碎片在此被分解（左）。此过程对维持细胞稳态至关重要。在缺乏girdin的情况下，这种融合失败，导致病原体逃避降解和中和（右）。图片来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学。
区分巨噬细胞类型的基因特征
研究人员使用强大的机器学习工具，分析了来自炎症性肠病结肠组织和健康结肠组织的数千个巨噬细胞基因表达模式。他们确定了一个由53个基因组成的巨噬细胞基因特征，该特征可靠地区分了反应性炎症巨噬细胞和组织愈合巨噬细胞。
这53个基因中的一个编码一种名为girdin的蛋白质。进一步分析显示，在非炎症性巨噬细胞中，NOD2蛋白的特定区域与girdin结合。这抑制了失控的炎症，清除了有害微生物，并允许修复炎症性肠病造成的组织损伤。但最常见的克罗恩病NOD2基因突变会删除girdin通常结合的基因片段。这导致炎症性和非炎症性巨噬细胞之间出现危险的不平衡。
共同第一作者、加州大学圣地亚哥分校生物医学科学博士生马希塔·什里·阿南达查尔（中）与学生研究助理贾斯敏·塞勒姆（左）和普拉迪普塔·戈什医学博士（右）。图片来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学。
"NOD2充当身体的感染监视系统，"资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院细胞与分子医学教授普拉迪普塔·戈什医学博士说，"当与girdin结合时，它能检测入侵的病原体，并通过快速中和它们来维持肠道免疫平衡。没有这种伙伴关系，NOD2监视系统就会崩溃。"
在小鼠中确认NOD2-girdin关联
研究人员随后通过比较缺乏girdin蛋白的克罗恩病小鼠模型与girdin完整的模型，确认了NOD2与girdin相互作用的重要性。他们发现，缺乏girdin的小鼠肠道微生物组失衡，并发展出小肠炎症。它们经常死于败血症，这是一种免疫系统对感染产生过度反应，导致全身炎症和重要器官损伤的疾病。
"肠道是一场战场，而巨噬细胞是维和者，"共同第一作者、加州大学圣地亚哥分校医学院助理项目科学家加加南·D·卡特卡尔博士说，"人工智能首次使我们能够清晰定义并跟踪两支对立队伍的成员。"
通过结合AI驱动的分类、机制生物化学和小鼠模型，该研究解决了克罗恩病领域持续时间最长的争论之一。研究结果不仅解释了关键基因突变如何驱动疾病，还可能有助于开发旨在恢复girdin与NOD2关系的治疗方法。
参考文献："独特的结肠炎相关巨噬细胞驱动NOD2依赖的细菌感知和肠道稳态"，作者：加加南·D·卡特卡尔、马希塔·什里·阿南达查尔等，2025年10月2日，《临床研究杂志》。
DOI: 10.1172/JCI190851
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