线粒体（红色）是大多数细胞中的一种细胞器。（U. Manor, NICHD/Flickr/CC BY 2.0）
线粒体长期以来被认为是细胞的能量生产中心。然而，科学家们逐渐发现，这些小小的细胞器不仅仅负责为细胞供能，它们还在免疫功能中发挥着重要作用，例如控制炎症、调节细胞死亡以及应对感染。
我和同事们的研究揭示了线粒体在免疫反应中的另一项关键角色：感知细菌活动，并帮助一种名为中性粒细胞的白细胞捕获并杀死细菌。
过去16年里，我的研究专注于理解免疫细胞在感染过程中所做的决策，以及这些决策机制的破坏如何导致疾病。
相关研究：研究表明，猫寄生虫可能严重扰乱大脑功能
我们实验室的最新发现揭示了为什么患有自身免疫疾病（如红斑狼疮）的人难以抵抗感染，并指出了线粒体功能障碍与免疫防御减弱之间的潜在联系。
免疫系统的秘密武器
中性粒细胞是最丰富的免疫细胞类型，也是免疫系统的第一道防线。它们的关键防御机制之一是释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs），这是一种由DNA和抗菌蛋白组成的网状结构。
这些粘性的NETs能够捕获并中和入侵的微生物，防止它们在体内扩散。
中性粒细胞（黄色）释放NET（绿色）以捕获细菌（紫色）。其他细胞，例如红细胞（橙色），也可能被卷入其中。（CHDENK/Wikimedia Commons, CC BY-SA）
直到最近，科学家们还认为NET的形成主要由细胞应激和损伤触发。然而，我们的研究发现，线粒体能够检测到一种特定的细菌代谢产物——乳酸，并利用这一信号启动NET的形成。
乳酸通常与人类肌肉疲劳有关。但在细菌感染的情况下，它扮演了不同的角色。许多细菌在自身能量生产过程中会释放乳酸。
我的团队发现，一旦细菌被细胞内的吞噬体包裹，中性粒细胞就能够感知到这种乳酸的存在。
线粒体的作用远不止于产生能量。（OpenStax, CC BY-SA）
在吞噬体内部，乳酸向中性粒细胞传递了一个信号：细菌存在且当前的抗菌过程不足以杀死这些病原体。
当中性粒细胞中的线粒体检测到乳酸时，它们开始发出信号，促使细胞释放已经捕获细菌的NETs。一旦细菌被释放到细胞外，其他免疫细胞便可以将其消灭。
当我们阻断了线粒体感知乳酸的能力后，中性粒细胞无法有效产生NETs。这导致细菌更容易逃脱捕获并繁殖，表明这一机制对免疫防御至关重要。这一过程揭示了细菌代谢与宿主细胞能量机制之间复杂的对话。
在这里，一个中性粒细胞正在吞噬MRSA细菌（绿色）。
令人惊讶的是，尽管细菌被封闭在吞噬体内，细胞内的线粒体仍然能够检测到它们的存在。不知何故，线粒体传感器能够从这些隔室中获取线索——这是细胞协调的一项壮举。
针对线粒体以对抗感染
我们的研究属于一个快速发展的领域，称为免疫代谢学，该领域探讨了代谢与免疫功能之间的深刻联系。研究人员不再将细胞代谢仅仅视为产生能量的一种手段，而是将其视为免疫决策的核心驱动力。
线粒体正是这一相互作用的核心。它们能够感知、响应甚至塑造细胞的代谢环境，从而在决定免疫反应的部署方式和时间上发挥关键作用。
例如，我们的研究为系统性红斑狼疮（SLE）患者为何经常遭受反复感染提供了一个关键原因。
系统性红斑狼疮患者的中性粒细胞线粒体无法正确感知细菌乳酸。结果，NET的生成显著减少。这种线粒体功能障碍可以解释为什么红斑狼疮患者尽管因疾病导致免疫系统持续激活，却更容易受到细菌感染。
这一观察突显了线粒体在平衡免疫反应中的核心作用。它将两个看似无关的问题联系起来：红斑狼疮中的免疫过度活跃和感染易感性增加的免疫缺陷。
当线粒体正常工作时，它们帮助中性粒细胞对细菌发动有效且有针对性的攻击。但当线粒体受损时，这一系统就会崩溃。
无法有效产生NETs的中性粒细胞可能促进了红斑狼疮的发展。（Luz Blanco/国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤病研究所，Flickr, CC BY-NC-SA）
我们发现线粒体能够感知细菌乳酸以触发NET形成的这一成果，为治疗感染开辟了新的可能性。例如，增强线粒体感知能力的药物可以提高免疫系统较弱人群的NET生成。
另一方面，在NETs导致组织损伤的情况下（如重症COVID-19或自身免疫疾病），限制这一反应可能是有益的。
此外，我们的研究提出了一个问题：其他免疫细胞是否也使用类似的机制来感知微生物代谢物？其他细菌副产物是否也可能作为免疫信号？
更详细地理解这些途径可能会带来能够更精确调节免疫反应的新疗法，在保留抗菌防御的同时减少附带损伤。
线粒体不仅是细胞的“发电站”，它们还是免疫系统的“瞭望塔”，敏锐捕捉细菌入侵者最微弱的代谢信号。
随着研究人员对线粒体作用的理解不断扩展，我们对细胞防御复杂性和适应性的认识也在不断加深。
Andrew Monteith，田纳西大学微生物学助理教授
本文转载自The Conversation，遵循知识共享许可协议。阅读原文请点击链接。
(全文结束)
