一项突破性的RNA疗法通过单次骨骼肌注射帮助心脏在心脏病发作后保护并自我修复。该RNA疗法利用单次骨骼肌注射触发机体自身的再生通路。
这项生物医学创新由哥伦比亚大学工程与应用科学学院的Ke Cheng开发。虽然心脏病专家可以在心脏病发作后恢复血流，但受损的心肌通常无法自行再生。(参考来源：一种新型RNA疗法或能帮助心脏自我修复)
为解决这一问题，这种非手术性心脏修复避免了开胸手术等侵入性操作，仅通过简单的手臂注射即可实现心肌组织再生。该RNA治疗标志着心肌梗死恢复和再生医学的新纪元。
研究合著者、哥伦比亚大学欧文医学中心/纽约长老会医院主治医师、哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科学院医学助理教授Torsten Vahl认为，一种能帮助心脏愈合的注射疗法是令人兴奋的进步。
“作为一位为心脏病发作患者植入支架以疏通动脉的临床医生，我深知患者存在巨大的未满足需求，”Vahl说。“太多情况下，患者最终留下严重的心脏损伤，进而导致心力衰竭。”
在实验室实验中，单次注射显著减少了大小动物的疤痕形成并改善了心脏功能。至关重要的是，基于RNA技术的疗法比现有干预措施（如器官移植或干细胞疗法）成本更低、可及性更高。
为什么新生儿心脏能再生而成年心脏不能？
在生命最初几天，许多哺乳动物短暂拥有再生心肌细胞的能力。一种名为心房钠尿肽（ANP）的激素通过促进新血管生长、减轻炎症和减少疤痕形成发挥关键作用。
随着年龄增长，体内的ANP含量大幅下降，新生儿心脏所具备的再生能力在成年后基本消失。
研究团队在比较新生儿和成年小鼠心脏病发作后的实验观察到了这种效应。在新生儿心脏中，ANP前体基因的表达水平飙升超过正常水平的25倍。
而在成年心脏中，该基因仅上升约10倍，这可能不足以支持有意义的再生。当团队实验性地阻断新生儿小鼠中名为Nppa的基因时，心脏的愈合能力大幅丧失。
“整体思路是向自然学习，”Cheng说。“新生儿心脏在心脏病发作后会自发产生更多这种分子，这可能就是年轻心脏能自我再生的原因。成年人无法产生足够量，所以我们找到了将这种分子补充到心脏的方法。”
研究人员几十年前就了解ANP的潜力，但它作为常规药物很难使用，因为在体内几分钟内就会开始分解。
骨骼肌注射可能比心脏输注更有效
以持续且微创的方式向心脏输送药物是一个重大挑战。针对肝脏、肺或脾等器官的药物往往因其血管系统和细胞摄取机制的独特特性而能自然积累。
相比之下，心脏缺乏这种自然积累机制，使得高效的心脏药物输送更加困难。
“由于这些挑战，研究人员尝试过直接向心脏血管输注、向心肌注射以及向心包（包裹心脏的囊）注射等方法，”Vahl说。“所有这些方法都是侵入性的，需要在导管室进行。” 团队的解决方案是彻底放弃将药物直接输送到心脏的思路。
相反，他们开发了一种两阶段方法：首先在骨骼肌中产生一种“前药”，然后在心脏内将其转化为ANP。
自我扩增RNA如何实现长期心脏组织再生
研究人员设计了编码Nppa的RNA脂质纳米颗粒，使大腿或手臂的肌肉细胞产生一种名为pro-ANP的分子。这种分子在体内不具有活性，会通过整个血液循环。
一种名为Corin的特定酶将其转化为ANP。Corin在心脏中的含量大约是其他器官的60倍。换句话说，药物在循环中直到到达唯一能激活它的器官。
“靶向基于一种在心脏中天然表达的酶的特定切割，”Cheng说。“这个想法是，你无需触摸心脏或打开胸腔。你只需注射手臂。”
为了维持足够长时间的生产以发挥作用，团队使用了一种特制的自我扩增RNA（saRNA），它能在细胞内自我复制。单次注射的效果持续至少四周。
“患者不必今天或明天就去医院，”Cheng说。“他们可能每月只需去一次。”
RNA疗法对老年患者或糖尿病患者有效吗？
在疗法从动物研究进入人体试验之前，研究人员通常需要证明它在不同物种中有效，并且能覆盖反映真实患者群体的多种状况，而不仅仅是年轻健康的小鼠。Cheng的团队在大型动物、年老小鼠、易患动脉粥样硬化的基因改造动物以及饮食诱导的2型糖尿病小鼠中进行了实验。
他们还测试了在心脏病发作一周后延迟治疗的效果，此时已出现明显损伤。该疗法在所有情况下均持续有效。
团队包括来自生物医学工程系的十几位Cheng的同事。Vahl和Lauren Sharan Ranard隶属于CUIMC的Seymour、Paul and Gloria Milstein心脏病学部和结构性心脏及瓣膜中心。Alexander Romanov隶属于哥伦比亚大学比较医学研究所。
“我们在不同疾病合并症中测试了该药物，”Cheng说。“我们还测试了延迟治疗。我们希望即使患者在心脏病发作数周后才接受药物，它仍然有效。”
RNA技术可能是治疗肾病和高血压的关键
除了心脏病发作，这种saRNA递送策略有望改善包括肾病、高血压和先兆子痫在内的疾病治疗。“细胞损伤不仅影响心脏，也影响许多器官，”Vahl说。
“如果我们能证明这种疗法在临床环境中可以再生心肌细胞，那么这一思路有可能转移到其他器官。”Cheng希望能在哥伦比亚大学细胞工程与治疗计划中生产该疗法，并在街对面的哥伦比亚大学欧文医学中心开展一期安全试验。
“我们可以利用我们内部的资源进行生产，然后启动临床试验，”Cheng说。“哥伦比亚大学两者都能做到。”
参考：
- 一种新型RNA疗法或能帮助心脏自我修复
来源：Newswise
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