2型糖尿病患者急性心肌梗死期间高密度脂蛋白脂质保护功能缺陷可通过载脂蛋白M/鞘氨醇-1-磷酸加载恢复Defective high‐density lipoprotein lipoprotection in type 2 diabetes during acute myocardial infarction is rescued by apolipoprotein M/sphingosine‐1‐phosphate loading - Vogt - Diabetes, Obesity and Metabolism - Wiley Online Library

环球医讯 / 心脑血管来源：dom-pubs.onlinelibrary.wiley.com德国 - 英语2026-01-06 02:53:49 - 阅读时长30分钟 - 14554字
本研究揭示了2型糖尿病患者急性心肌梗死期间高密度脂蛋白(HDL)脂质保护功能的缺陷机制，发现这种缺陷源于HDL中载脂蛋白M(ApoM)和鞘氨醇-1-磷酸(S1P)含量的显著降低。研究团队通过向糖尿病患者的HDL外源性加载ApoM和S1P，成功恢复了其心脏保护功能，显著减少了心肌梗死面积并改善了心脏功能。这一突破性发现为解决2型糖尿病患者急性心肌梗死后高死亡率问题提供了潜在治疗策略，有望通过修复HDL功能改善这类患者的临床预后，具有重要的转化医学价值和临床应用前景。
2型糖尿病急性心肌梗死高密度脂蛋白脂质保护功能载脂蛋白M鞘氨醇1磷酸心脏保护预后
2型糖尿病患者急性心肌梗死期间高密度脂蛋白脂质保护功能缺陷可通过载脂蛋白M/鞘氨醇-1-磷酸加载恢复

摘要

目标

2型糖尿病(T2D)患者在急性心肌梗死(AMI)后的死亡率极高，远高于非T2D个体，但原因尚不明确。高密度脂蛋白(HDL)在AMI期间提供脂质保护，可改善预后。我们假设T2D患者的HDL缺乏脂质保护特性。

材料与方法

从健康非T2D个体和T2D患者中分离HDL。将这些人源HDL给予经历AMI的小鼠。通过组织学和超声心动图评估梗死面积和心脏功能。通过质谱分析确定HDL组成。

结果

来自健康个体的HDL而非T2D患者的HDL可减少AMI后的梗死面积并改善心脏功能。分析HDL组成发现T2D-HDL中缺乏鞘氨醇-1-磷酸和载脂蛋白M。体外将这些成分加载到HDL上可恢复T2D-HDL的脂质保护功能。

结论

我们发现T2D-HDL在AMI期间缺乏脂质保护功能。这可能是T2D患者AMI后死亡率升高的原因。此外，我们找到了一种恢复T2D-HDL脂质保护功能的方法。

1 引言

2型糖尿病(T2D)患者在急性心肌梗死(AMI)期间的死亡率非常高1。其原因可能多种多样，但大多尚不明确。T2D中的慢性炎症可能在其中起重要作用2。高密度脂蛋白(HDL)衍生的标志物与代谢性疾病中增加的炎症负担相关3,4。尿酸/HDL比率(UHR)就是典型的例子。近年来，研究表明UHR是T2D相关疾病状态(如糖尿病前期、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病甚至T2D患者的 cardiometabolic风险)的强预测因子5-11。此外，HDL已被证明可改善AMI后的预后12。尽管HDL已被明确证实具有脂质保护作用，但所有旨在提高HDL浓度的试验均未能改善患者预后13。值得注意的是，纳入的大多数患者患有糖尿病。REVEAL研究纳入了37%的糖尿病患者14，ILLUMINATE研究中44%的受试者患有糖尿病15，而ACCELERATE研究中糖尿病患者的百分比高达68%16。这似乎很重要，因为T2D-HDL中已知存在一些缺陷。最近的研究描述了脂质组和蛋白质组组成的变化，以及HDL相关蛋白质的氧化和糖基化17。这导致了功能改变，如胆固醇流出能力降低以及抗氧化和抗炎效率受损18。HDL的功能介质包括多种生物实体。其中许多负责一种以上的HDL功能。例如，载脂蛋白M(ApoM)/鞘氨醇-1-磷酸(S1P)轴介导广泛的HDL功能19,20。基于此，我们假设T2D患者的HDL功能失调，无法在AMI期间提供有效的脂质保护。因此，我们旨在表征T2D-HDL在AMI期间的脂质保护特性、T2D-HDL组成，并测试恢复T2D-HDL脂质保护功能的选项。

2 材料与方法

2.1 研究设计

通过转移实验研究HDL的心脏保护特性(图1A)。因此，通过超速离心从健康非T2D个体和T2D患者中分离HDL。将这些人源HDL给予经历实验性AMI的小鼠。通过评估梗死面积和心脏功能来确定心脏保护作用。接下来，通过液相色谱-串联质谱(LC–MS/MS)和酶联免疫吸附试验(ELISA)分析HDL组成。最后，体外修饰从T2D患者中分离的HDL。将ApoM和S1P加载到T2D-HDL上，并给予经历实验性AMI的小鼠。

图1 T2D患者的HDL表现出心脏保护功能缺陷。(A)通过密度超速离心从健康非T2D志愿者或2型糖尿病(T2D)患者的血浆中分离HDL，并在30分钟缺血前5分钟以43 mg HDL蛋白/kg的剂量注射到C57Bl/6J小鼠尾静脉。(B)经非T2D-HDL处理的小鼠在小鼠冠状动脉缺血/再灌注损伤后24小时的梗死面积(INF/AAR；AAR = 风险区域)减少。然而，T2D-HDL未显示出心脏保护作用。(C)各组之间的风险区域无差异。(D)提供了TTC染色心切片的示例图像。(E)通过超声心动图确定的AMI后24小时这些小鼠的射血分数证实了这些发现(nvehicle = 26, nnonT2D-HDL = 21, nT2D-HDL = 13，单因素方差分析后进行Tukey多重比较检验)。(F)提供了自动确定的LV追踪的示例(Vevo Lab，EDV = 舒张末期容积，ESV = 收缩末期容积)。(G)通过LC–MS/MS测定血浆和HDL中的鞘氨醇-1-磷酸(S1P)含量。(H)T2D患者与非T2D受试者之间的血浆S1P无变化。(I)相比之下，T2D患者的HDL-S1P较非T2D受试者减少(nnonT2D-HDL = 21, nT2D-HDL = 25，非配对t检验)。数据表示为平均值±标准差。

2.2 人体研究

本研究符合《赫尔辛基宣言》，并获得杜塞尔多夫大学伦理委员会批准(投票号4658)。纳入提供书面知情同意的18岁以上人群。非T2D组个体无心血管疾病和T2D病史。仅纳入确诊T2D的个体。排除标准包括过去6个月内发生AMI或中风、当前患有肿瘤疾病以及肝、肾和甲状腺功能障碍。纳入人员的特征见表S1，支持信息。

2.3 HDL分离与加载

如前所述，从个体人血浆样本中分离HDL21。简言之，使用通过KBr溶液分离主要脂蛋白类别密度梯度超速离心的程序从血浆中分离HDL，KBr溶液的密度各不相同。之后，在密度范围1.063 g/mL < d < 1.21 g/mL内分离HDL组分。通过在4°C下对Ringer溶液(Fresenius Kabi)进行24小时透析，每次更换至少100倍体积的溶液，去除HDL样品中的KBr。使用Bradford法(Bio-Rad Laboratories)测定HDL样品的蛋白质浓度。如有需要，通过在4°C下将HDL与每毫克HDL 40 μg ApoM(Sino Biological)共孵育18小时进行ApoM加载HDL。通过使用分子量截留为100,000 kDa的离心过滤器(Merck)去除未结合的ApoM。之后，通过ELISA定量测定结合的ApoM含量。通过共孵育进行HDL的S1P加载。为此，将相应计算量的S1P溶液转移到反应管中，在添加HDL前几乎完全蒸发溶剂(甲醇)。孵育时间为4°C下18小时。通过透析去除未结合的S1P。

2.4 S1P的LC–MS/MS检测

如前所述进行S1P测量22。简言之，S1P的色谱分离使用2 × 60 mm MultoHigh-C18 RP柱(粒径3 μm)在40°C下进行，使用LCMS-8050三重四极杆质谱仪(Shimadzu)配合双离子源和Nexera X3前端系统(Shimadzu)。MS设置如下：接口：电喷雾电离，雾化气流量：3 L/min，加热气流量：10 L/min，接口温度：300°C，脱溶剂温度：526°C，脱溶剂线(DL)温度：250°C，热块温度：400°C，干燥气流量：10 L/min。流速为0.4 mL/min。S1P测定的流动相由[A] = 甲醇和[B] = 水性HCO2H(1% vol./vol.)组成，并使用以下梯度设置：[A]在3分钟内从10%增加到100%(B曲线 = -2)，并在8.01至10分钟前返回10%以进行下一次进样。使用多反应监测(MRM)收集数据，并使用正离子化进行定性分析和定量。通过测量含内标的分析物增加量生成标准曲线。所有MS分析均使用LabSolutions 5.114进行，并使用LabSolutions Insight(Shimadzu)分析。

2.5 载脂蛋白M的测定

通过ELISA测量HDL的ApoM含量。样品制备按照制造商的建议进行(Biozol)。

2.6 动物研究

C57BL/6J野生型小鼠购自Janvier Labs(法国Saint-Berthevin)。所有动物均可自由饮水和标准饲料。它们在受控条件下饲养，包括12小时光/暗循环、恒定温度和稳定的湿度。如前所述诱导心肌梗死，测量梗死面积，并进行超声心动图评估23,24。在缺血前5分钟，以43 mg HDL蛋白/kg体重的剂量将HDL注射到小鼠尾静脉，体积为150 μL12,25。每只小鼠注射来自单一供体的HDL。对照组小鼠用等摩尔牛血清白蛋白溶液处理。涉及小鼠的所有实验程序均按照ARRIVE指南进行，并获得德国北莱茵-威斯特法伦州自然保护、环境与消费者保护局(LANUV)的批准(文件编号81-02.04.2018.A143)，符合《欧洲实验和其他科学用途脊椎动物保护公约》。由于随机分配到实验组和预先定义的排除标准(例如左前降支动脉(LAD)结扎失败)，导致组大小不等，从而以非系统方式移除个别动物。在整个过程中应用了盲法评估，并选择了对不等样本量稳健的统计分析(方差分析(ANOVA)和事后检验)。

2.7 统计分析

数据表示为平均值±标准差。使用GraphPad Prism 10(GraphPad Software)进行统计分析。为考虑分布的正态性，使用Kolmogorov–Smirnov检验和D'Agostino-Pearson检验。使用t检验分析正态分布的连续变量；使用Mann–Whitney U检验分析非正态分布变量。通过单因素或双因素方差分析与多重比较和Tukey事后检验评估三组或更多组比较中的显著性差异。差异的显著性(p值)在p < 0.05时被认为具有统计学意义。

3 结果

通过转移实验研究HDL的心脏保护特性(图1A)。将来自T2D患者和健康非T2D个体的人源HDL应用于经历AMI的小鼠。T2D患者年龄较大(54.3 ± 17.1 vs. 30.7 ± 4.4岁)，平均体重指数较高(31.9 ± 6.8 vs. 24.8 ± 2.8 kg/m2)。他们更常患肥胖症(52% vs. 0%)和高血压(64% vs. 0%)。因此，用药情况也不同，健康非T2D个体未服用任何重要药物。相比之下，36%的T2D患者使用他汀类药物，72%使用口服降糖药，12%使用胰岛素。此外，T2D患者血糖控制较差，HbA1c为74.9 ± 20.0 mmol/mol(表S1)。从非T2D个体分离的HDL显著减少了AMI后小鼠的梗死面积并改善了射血分数。相比之下，来自T2D患者的HDL未显示这些保护作用(图1B–F)。接下来，通过LC/MS测量血浆和HDL中的心脏保护性鞘脂S1P含量(图1G)。虽然非T2D个体和T2D患者之间的血浆S1P无差异(图1H)，但T2D患者HDL中的S1P含量减少了25%(图1I)。因此，T2D-HDL可能将其S1P转移至致动脉粥样硬化脂蛋白，如极低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)和低密度脂蛋白(LDL)，这些脂蛋白已被证明可从HDL获取S1P26。

因此，我们旨在通过S1P加载恢复HDL依赖性心脏保护功能的丧失(图2A)。然而，S1P加载未能改善T2D-HDL的心脏保护特性(图2B–D)。然后进一步分析T2D中HDL的组成变化(图2E)。发现除了已显示的S1P减少外，S1P结合载脂蛋白M(ApoM)也减少了(图2F)。随后尝试向T2D-HDL加载ApoM，以便成功加载S1P。结果，我们将ApoM含量提高了1.5倍(图2G)。之后，我们成功地将S1P加载到T2D-HDL上(图2H)。最后，我们对这种修饰后的T2D-HDL进行了进一步的转移实验(图2I)。研究表明，通过加载ApoM和S1P修饰T2D-HDL恢复了其脂质保护功能(图2J–L)。

图2 加载ApoM和S1P恢复了缺陷性T2D-HDL心脏保护功能。(A)为恢复心脏保护作用，我们向HDL加载S1P(38 μg S1P/kg，43 mg HDL总蛋白/kg)。(B–D)然而，S1P加载后梗死面积和心脏功能均未改善(nnonT2D-HDL = 21/6, nT2D-HDL = 13/7，双因素方差分析后进行Tukey多重比较检验)。(E)进一步分析T2D-HDL。(F)与非T2D个体的HDL相比，T2D-HDL中的ApoM含量减少(nnonT2D-HDL = 14, nT2D-HDL = 14，Mann–Whitney U检验)。(G)为修饰T2D-HDL组成，向T2D-HDL加载ApoM(nnonT2D-HDL = 14, nT2D-HDL = 14，配对t检验)。(H)之后，修饰后的T2D-HDL的S1P加载增加了S1P含量(nnonT2D-HDL = 9, nT2D-HDL = 9，配对t检验)。(I)对经历AMI的小鼠进行修饰后的T2D-HDL转移实验。(J)加载ApoM和S1P的T2D-HDL减少了AMI后24小时小鼠的梗死面积，(K)而两组之间的风险区域无差异。(L)AMI后24小时测量的射血分数在用加载ApoM和S1P的T2D-HDL处理的小鼠中得到改善(nnonT2D-HDL = 9, nT2D-HDL = 9，非配对t检验)。数据表示为平均值±标准差。

4 讨论

在本研究中，我们(a)发现T2D-HDL的脂质保护功能减弱；(b)通过鉴定T2D-HDL中S1P和ApoM的缺失阐明了机制；以及(c)发现了一种通过T2D-HDL纠正脂质保护功能的治疗方法。

HDL具有明确的脂质保护作用。此外，高血浆HDL浓度与心血管事件减少相关27,28。因此，开发了胆固醇酯转移蛋白抑制剂以大幅提高HDL水平，从而降低心血管风险。然而，尽管HDL水平显著提高，这种药理学方法未能改善心血管预后15,16。即使结果肯定基于多种因素，这也支持了HDL依赖性脂质保护不依赖于数量而依赖于质量的假设。这种质量可能在纳入试验的患者中受损。对患者特征的更详细分析显示，所有研究中很大比例的患者患有代谢紊乱和糖尿病15,16。我们在此对HDL构成进行了分析，发现T2D患者HDL中S1P和ApoM水平降低。这些发现与先前对T2D-HDL的分析一致29-31。为最大限度地减少可能影响结果的供体间HDL组成差异，每只小鼠接受来自单一人类供体的HDL。这种设计避免了混合效应，并允许人类HDL组成中存在的生物变异性得以保留并直接反映在实验结果中。此外，对所有HDL样品的组成进行了系统表征，这些测量证实了T2D供体队列中S1P和ApoM的一致减少。因此，关键的组成缺陷不是由孤立的异常值驱动，而是由可重复的组水平模式驱动。这加强了这些患者中质量受损的假设。一般来说，T2D中HDL功能受损是多因素的。除了我们在分析中发现的S1P和ApoM水平降低外，其他变化也可能导致HDL功能障碍。HDL的糖基化导致抗炎和胆固醇流出能力受损32。此外，糖基化也与HDL中S1P含量降低相关31。此外，T2D-HDL中发生氧化修饰，导致胆固醇流出能力下降33。此外，HDL的主要抗氧化剂对氧磷酶-1(PON1)在氧化HDL中活性降低34。这导致对氧化LDL颗粒的保护减少35。然而，T2D中改变的不仅是PON1的活性，还有其数量。蛋白质组分析揭示了载脂蛋白和PON1的变化30。然而，ApoM在T2D中的作用尚未完全了解36。已知HDL-ApoM具有重要的S1P非依赖性功能，如刺激前β-HDL形成和胆固醇流出19、抗动脉粥样硬化和强大的抗氧化特性20。生物活性鞘脂S1P是HDL功能的重要介质37。特别是，AMI中的脂质保护是通过S1P实现的23。这与本研究的结果一致。这种理解可能为数百万T2D患者的心血管风险降低奠定基础。靶向HDL-S1P可能是S1P组织特异性递送或位点特异性S1P信号传导的新机会。这也很有希望，因为无论S1P信号是在梗死前、期间还是之后激活，S1P信号都显示出心脏保护作用23,38,39。HDL介导的S1P信号组织特异性靶向将优于其他方法，如通过S1P裂解酶抑制提高S1P浓度或使用S1P类似物如芬戈莫德(Gilenya®)。这些方法仍然存在免疫抑制副作用或引起心动过缓。由于这些原因，S1P在心脏保护中的调节将具有挑战性。因此，目前体内S1P给药的首选实验模式是使用制造的"S1P伴侣"，如ApoM。这包括以工程融合蛋白(ApoM-Fc)形式或作为重组HDL制剂一部分的ApoM。这两种方法都通过防止胞外酶降解将半衰期从几分钟延长到几天40。事实上，ApoM相关的HDL-S1P和ApoM-Fc已被证明可在不引起淋巴细胞减少的情况下保护心脏免受I/R损伤40,41。然而，未来研究将不得不克服几个转化障碍。规模化生产临床级ApoM(或ApoM-Fc)、S1P加载HDL或供体来源HDL，同时保持可重复的组成和安全性并非易事。尽管如此，了解HDL-S1P信号可能为心血管和代谢疾病中的新治疗途径铺平道路。

本研究有一些局限性。首先，T2D-HDL的组成与健康个体的组成有很大不同。实际上，已知几十种蛋白质和脂质的水平发生了变化30。这些变化尤其发生在血糖控制不佳的患者中，可能导致HDL组成和流动性变化，影响其功能42。我们的T2D队列显示出相当差的血糖控制。因此，与血糖控制良好的T2D患者相比，HDL组成和功能的变化可能更为明显。此外，S1P的缺失可能不是心脏保护功能丧失的唯一原因。此外，外部加载ApoM和S1P可能会改变HDL的结构，从而影响其他HDL特性。然而，值得注意的是，无论T2D-HDL组成如何变化，加载ApoM+S1P都导致心脏保护功能的恢复。其次，非T2D和T2D HDL供体在年龄、肥胖和用药方面存在差异。已描述了肥胖和年龄对HDL组成和功能的影响。肥胖显著影响HDL代谢、组成和亚类分布，与肝脏和脂肪组织的变化相关43。肥胖个体的HDL显示出与炎症相关的蛋白质丰度更高。相比之下，抗氧化和抗炎蛋白质丰度较低44。此外，HDL的脂质组分析显示肥胖者游离胆固醇、胆固醇酯和磷脂水平降低43。衰老期间HDL的变化多种多样，与脂质和蛋白质相关。老年人的HDL显示出鞘磷脂、补体C3和急性期蛋白血清淀粉样蛋白A含量更高，而游离胆固醇、ApoE和抗氧化PON1活性降低45。此外，老年人HDL糖基化增加46。这些变化与HDL流动性及功能(胆固醇转运、抗氧化等)的变化相关47,48。药物(如他汀类药物)也可能影响HDL49。尽管可用数据不详细，但已知ApoA1水平升高和向富含脂质的HDL颗粒转变50。此外，某些他汀类药物可能会增加ApoM的表达51。关于T2D药物，很难区分药物本身引起的变化和因药物改善T2D和血糖控制而发生的变化。胰岛素似乎对HDL功能没有影响52。目前关于SGLT2抑制剂的研究也显示对HDL功能性没有影响53。其他口服降糖药对HDL功能有轻微改善，但这与HDL糖基化降低相关54。然而，据我们所知，尚未研究老年人或肥胖个体中HDL的心脏保护特性。我们的队列太小，无法突出年龄、体重和用药的影响。因此，这些可能是独立于T2D的混杂因素。第三，尽管已建立，跨物种转移实验可能触发免疫或补体效应。然而，急性实验时间框架、缺乏炎症的组织学迹象以及T2D和非T2D组之间相同的治疗条件，说明我们的发现不能用差异性免疫或补体激活来解释。第四，有趣的是，我们观察到T2D患者HDL-S1P减少，但血浆S1P水平保持不变。尽管我们的数据表明T2D中S1P从HDL重新分布到apoB-containing颗粒26，但我们没有测量单个VLDL、IDL或LDL组分中的S1P含量。因此，提出的S1P向apoB脂蛋白的转移仍然是推断性的，将受益于未来研究中的直接验证。

5 结论

总之，我们在此发现T2D-HDL缺乏S1P和ApoM，导致AMI期间HDL依赖性脂质保护功能减弱。我们找到了一种通过向功能失调的T2D-HDL加载ApoM和S1P来恢复该功能的方法。在进行大型动物模型试验之前，需要使用不同浓度和时间点在未来分析中进行测试。最后，这可能是改善AMI的T2D患者不良预后的一个有希望的选择。

作者贡献

Malte Kelm、Amin Polzin和Bodo Levkau对工作的构思做出了贡献，共同设计了研究，分析和解释了数据，并在Jens Vogt、Marcel Benkhoff、Nathalie H. Schröder、Lisa Dannenberg和Philipp Wollnitzke的输入下撰写了论文初稿。Theresia Sarabhai、Kálmán Benedikt Bódis、Tobias Zeus和Lisa Dannenberg负责参与者招募、患者数据收集、临床数据分析以及稿件编辑。Marcel Benkhoff和Hao Hu进行了包括结扎手术、超声心动图数据获取和解释以及组织学分析的小鼠实验，以及数据分析、解释、图表准备和稿件修订。Jens Vogt和Nathalie H. Schröder进行了HDL分离、加载和所有基于实验室的HDL测定，并为数据收集、分析、解释、图表准备、起草、批判性审查和编辑稿件做出了贡献。Philipp Wollnitzke负责并执行了LC–MS/MS测量，并帮助分析相应数据。所有作者均已批准要发布的最终版本。Amin Polzin和Bodo Levkau是本工作的保证人，对整体工作的数据完整性和数据准确性分析负责。

致谢

本工作得到了德国研究基金会(DFG，German Research Foundation)对Marcel Benkhoff的资助(编号530690968)、对Amin Polzin和Bodo Levkau的资助(编号236177352-SFB1116，TP B11以及编号560579599)。本研究还部分得到了DFG资助的协同研究中心SFB TRR259，项目B10的支持。开放获取资金由Projekt DEAL提供和组织。

利益冲突声明

无。

同行评审

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数据可用性声明

数据可根据合理要求从通讯作者处获取。

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