新药与药物代谢及转运领域的未来挑战
药物代谢和转运是决定治疗药物药代动力学、疗效和安全性的基本因素。吸收、分布、代谢和排泄(ADME)过程决定了作用部位的药物暴露量，并强烈影响治疗反应和不良反应的发生。过去几十年来，对代谢酶、膜转运蛋白和调控途径的深入理解显著改进了具有优化药代动力学特性和更好临床表现的药物设计(Lee et al., 2024；Zhang et al., 2008；Lee et al., 2017)。
关键药物代谢酶(包括细胞色素P450同工酶和结合酶)的识别，以及摄取和外排转运蛋白的表征，为控制药物处置的机制提供了重要见解。这些发现促进了新型治疗策略的开发，例如旨在克服药代动力学限制的前药、靶向转运蛋白的疗法以及具有改善组织选择性的化合物(Mitchell et al., 2021；de Souza et al., 2025；Galetin et al., 2024)。同时，药物代谢和转运的体外和体内研究监管指南也在不断演进，促进了药物开发过程中药代动力学行为的系统评估。
尽管取得了这些进展，但在预测人体药物暴露和反应方面仍存在重大挑战。许多化合物表现出溶解度差、渗透性有限、广泛代谢或向靶组织分布不足等问题，这可能损害其临床疗效。肠上皮、血脑屏障和肿瘤微环境等生物屏障仍然是药物递送的重要障碍(Stielow et al., 2023；Wu et al., 2024)。近年来，人们越来越关注先前被低估的影响药物代谢和转运的因素。其中，肠道微生物群的贡献已成为药物生物转化和治疗反应个体差异的重要决定因素(Enright et al., 2016；Stojančević et al., 2014)。
同样，纳米技术、生物模拟递送系统和靶向药物载体的进步为改善药物稳定性、生物利用度和组织特异性分布开辟了新的可能性(Mitchell et al., 2021；Shi et al., 2017)。包括基于生理的药代动力学(PBPK)方法和定量构效关系(QSAR)方法在内的计算建模进一步增强了预测药物行为和支持理性药物设计的能力(Cheng et al., 2025)。
因此，现代药物开发需要整合实验药理学、分析化学、计算建模和临床调查的多学科方法。结合这些方法可以更全面地理解药物代谢网络，并支持开发更安全有效的治疗药物。该领域的持续进步对于克服当前药物递送的局限性、减少药物反应的变异性以及实现个性化药理治疗至关重要。
本文讨论的研究反映了这些持续努力，涵盖了药物代谢、药代动力学、转运蛋白功能、新型药物递送系统和创新治疗策略的各个方面。它们共同提供了该领域当前方向的概述，并说明了实验和计算方法的进步如何促进新药的开发并应对药物代谢和转运领域的未来挑战。
近期在此研究主题内的贡献进一步说明了先进递送技术、预测建模和个性化治疗方法在当代药理学中的日益整合。几项研究强调了生物模拟和多功能递送系统(包括纳米载体和基于细胞外囊泡的平台)日益增长的相关性，这些系统旨在提高生物利用度、组织选择性和治疗精确性。同时，QSAR和PBPK建模等计算方法在药代动力学行为、相互作用潜力和配方优化的早期评估中变得越来越重要。这些发展反映了向更具机制指导性和个体化治疗策略的持续转变，同时也突显了需要改进的转化模型，以弥合实验发现和临床应用之间的差距。
药代动力学和药物反应变异性的决定因素
实验药理学、分析技术和计算建模的最新进展显著提高了表征药物处置和识别治疗反应变异来源的能力。本节包含的研究侧重于药代动力学表征和识别负责药物处置变异性的因素，说明经典药代动力学研究、微生物群相关研究和预测建模方法如何共同提供对药物代谢和转运的更全面理解。
一项针对新型抗癫痫候选药物Q808在恒河猴中的临床前药代动力学研究表明，该药物具有中等口服吸收、有限的绝对生物利用度和相对较长的消除半衰期，支持其进一步开发。此外，本研究中建立的经验证的LC-MS/MS方法为Q808未来的药代动力学和转化研究提供了有用的分析工具(Xiao et al.)。
复杂生物化合物的药代动力学可能与小分子显著不同。对甘草多糖的研究揭示了双相消除、广泛的组织分布和主动转运机制的证据，说明了大分子和天然产物药代动力学评估所面临的挑战(Wubuli et al.)。
药物代谢和转运的表征对于识别潜在的药物-药物相互作用以及理解酶和转运蛋白在药物处置中的作用也至关重要。对去糖基化阿奇霉素(一种对慢传输便秘具有积极治疗效果的新型转凝蛋白激动剂)的全面代谢和转运研究表明，其存在多种代谢途径，并证明CYP3A4是其生物转化的主要酶。此外，该化合物显示出低肠道渗透性，被确定为潜在的P-糖蛋白底物，并对几种CYP同工酶表现出抑制和诱导作用，表明存在临床相关药物-药物相互作用的潜在风险(Gu et al.)。额外的药代动力学研究进一步支持其适用于首次人体剂量预测和I期临床设计(Gu et al.)。
阿莫西汀的临床前评估显示了良好的药代动力学特性，包括良好的口服吸收、中等生物利用度、广泛的组织分布和强大的脑渗透性，支持其作为重度抑郁症治疗候选药物的潜力。该研究还确定CYP2C19和CYP3A4是阿莫西汀代谢的主要酶，并表明CYP介导的药物-药物相互作用的临床显著风险较低(Zhu et al.)。
首次开发并验证了一种用于磺替尼定量的灵敏UPLC-MS/MS方法，为未来的药代动力学和药物相互作用研究提供了可靠工具。对大鼠中磺替尼与杨梅素共同给药的评估未显示药代动力学参数的显著变化，尽管需要进一步研究以确认不存在临床相关的相互作用(Chen et al.)。
对新型DYRK1A抑制剂ZJCK-6-72的全面ADMET评估显示其具有优异的口服生物利用度、广泛的组织分布和显著改善的脑渗透性，支持其作为阿尔茨海默病治疗候选药物的潜力。高游离脑-血浆比表明有效的脑摄取和有限的外排转运蛋白活性，而对CYP1A2和CYP2C19的中度抑制表明在开发过程中需要进一步评估可能的药物-药物相互作用(Li et al.)。
除了经典的药代动力学决定因素外，最近的研究还强调了先前被低估的影响药物处置的生物因素的重要性。肠道微生物群在药物代谢中的作用作为药物处置的重要决定因素越来越受到关注。一项研究格列齐特肠道微生物群代谢物的药代信息学研究表明，几种微生物群衍生的羟基化代谢物可能比母体化合物具有改进的理化和药理学特性，包括增强的溶解度和有利的受体结合。这些发现支持微生物生物转化可能有助于治疗效果的概念，并应在药物评估中予以考虑(Đanić et al.)。
实验方法进一步证实微生物群相关因素可以影响药物转运过程。使用PAMPA模型的体外研究表明，益生菌细菌和胆汁酸显著改变了硫唑嘌呤的渗透性，表明微生物产物和肠道转运机制可能有助于药物吸收和治疗反应的变异性(Đanić et al.)。
转运蛋白的生理调节是药代动力学变异性另一个重要来源。研究表明，与妊娠相关的激素可以显著改变几种肝药物转运蛋白的表达和活性，特别是OAT2、NTCP、OCT1、OATP1B1和OATP1B3。这些发现为妊娠相关药物处置变化提供了重要的机制见解，并可能支持开发基于生理的药代动力学模型，以预测妊娠不同阶段转运蛋白介导的药物清除(Wu et al.)。
由ATP结合盒转运蛋白介导的多药耐药仍然是癌症治疗中的主要障碍。一项关于黄连素的研究表明，这种植物化学物质可以通过抑制转运蛋白介导的外排并下调P-gp、BCRP和MRP1的表达来逆转乳腺癌细胞中阿霉素的耐药性，从而增强化疗的细胞毒性作用(Eid et al.)。
计算方法越来越多地用于在药物开发早期预测代谢行为和相互作用潜力。开发能够预测细胞色素P450酶可逆性和时间依赖性抑制的定量构效关系(QSAR)模型，为在临床测试前识别具有高代谢相互作用风险的化合物提供了宝贵工具(Faramarzi et al.)。
新型药物递送系统、纳米医学和生物活性化合物
除了经典的药代动力学研究外，几项贡献集中于开发新型药物递送系统和配方策略，旨在提高生物利用度、稳定性和组织特异性靶向。这些方法对于具有溶解度差、渗透性有限或快速代谢的化合物特别重要，这些仍是现代药物开发中的主要挑战。
一篇关于植物化学物质纳米医学的简要综述强调，纳米封装策略可以克服通常限制植物源生物活性化合物临床应用的溶解度差、不稳定性、快速代谢和有限的肿瘤穿透性。作者还进一步强调了微流体技术在纳米载体的可重复制造和开发用于更准确评估药物转运、代谢和肿瘤靶向递送的生物模拟平台中的日益重要作用(Peñaherrera-Pazmiño et al.)。
配方优化也通过开发具有改善溶解度、渗透性和生物利用度的新型大豆苷晶型盐得到证明。这些发现说明共晶策略可能代表克服配方限制和扩展植物源生物活性化合物临床潜力的有效方法(Meng et al.)。
长效注射配方是改善药物暴露和患者依从性的另一种重要策略。一种新型用于棕榈酸帕利哌酮缓释混悬液的药代动力学建模方法整合了粒径分布、吸收延迟、理化特性和处置参数，预测体内药物释放持续约90-100天。这些发现说明先进的建模方法如何支持长效递送系统的合理设计和优化(Yu et al.)。
特别关注了旨在提高选择性药物积累和治疗效果同时减少全身毒性的靶向肿瘤纳米医学系统。然而，尽管基于纳米医学的递送平台取得了相当大的进展，靶向肿瘤纳米载体的临床转化仍与重要局限性相关。特别是，基于增强渗透性和保留(EPR)效应的被动靶向的有效性可能因肿瘤类型和患者而异，这是由于肿瘤血管和微环境的异质性。此外，有希望的临床前发现与临床结果之间的差异继续成为该领域的主要挑战。这些局限性刺激了对替代策略的日益关注，包括生物模拟载体、微环境响应系统、多功能纳米平台以及不仅针对癌细胞还针对肿瘤微环境的方法。
除了改善溶解度和口服吸收外，先进的纳米载体系统还可以增强组织特异性递送并允许实时监测生物分布。在这方面，用靶向肽功能化的氟-18标记脂质体在胶质瘤模型中显示出改善的肿瘤-背景比、健康脑组织中的较低摄取和更快的清除，突显了它们作为靶向药物递送系统和影像引导纳米医学平台的潜力(Iannone et al.)。
纳米医学的另一个有希望的方向是开发能够在单一载体系统内结合几种治疗机制的多功能平台。在这方面，基于卟啉的纳米级金属有机框架已成为用于同时诱导光动力疗法和铁死亡的多功能纳米载体，提供增强的抗肿瘤活性、改善的选择性以及克服对常规疗法耐药的潜力(Zou et al.)。
同样，基于卟啉、叶绿素和细菌叶绿素的纳米级金属有机框架也代表了用于靶向肿瘤光动力疗法的有前景的光活性平台。通过改善光敏剂的溶解度、稳定性、氧气扩散和活性氧生成，这些纳米结构可能显著增强恶性肿瘤中光动力治疗的治疗效果(Zou et al.)。
细胞衍生囊泡也因其固有的生物相容性、延长的循环时间和主动靶向能力而受到越来越多的关注，成为天然药物递送系统。与许多合成纳米载体相比，细胞外囊泡可能表现出较低的免疫原性和改善的生物相容性，支持其作为核酸、蛋白质和小分子治疗剂的天然衍生递送平台的新兴作用(Mei et al.)。
用甘露糖功能化的靶向纳米载体是提高药物递送选择性的另一种有前景的策略。通过利用肿瘤细胞、肿瘤相关巨噬细胞和抗原呈递细胞上甘露糖受体的高表达，这些系统可以增强细胞摄取，减少全身毒性，并同时调节免疫微环境以提高抗癌和抗感染治疗的效果(Gao et al.)。这些方法进一步反映了抗癌药物开发从 exclusively 靶向恶性细胞向调节更广泛的肿瘤微环境作为改善治疗反应和克服耐药机制策略的日益转变。
除了基于纳米医学的抗癌策略外，几项研究还探索了旨在改善药物吸收、患者依从性和更广泛临床应用治疗效果的替代递送方法。
透皮和微创递送系统也是药物开发的重要方向。微针技术已被证明可以改善药物通过皮肤屏障的渗透，提高患者依从性，并实现实时生物信号监测，在癌症治疗、疫苗接种和慢性疾病管理方面具有潜在应用(Chen et al.)。
关于中药皂苷药代动力学的研究突显了这些化合物的主要局限性，特别是其生物利用度差和半衰期短。新型配方策略，包括结肠靶向递送系统、渗透泵和优化的联合疗法，可能改善其药代动力学表现并支持基于皂苷的治疗药物的未来临床转化(Ma et al.)。
几项研究还表明，生物活性大分子可能通过超出经典ADME过程的机制影响治疗反应，如硫酸化多糖JCS1S2在实验模型中调节血管生成和炎症信号(Bai et al.)。
总之，这些研究表明，纳米技术、配方科学和天然产物研究的进步在克服当前药物递送局限性方面发挥着越来越重要的作用，并代表了未来药物开发的关键方向。
临床药理学和转化视角
除了实验和临床前研究外，几项研究还解决了药理学中与临床相关的方面，包括比较疗效、安全性评估、生物等效性和疾病模型中的代谢调节。这些研究强调了将药代动力学和机制发现转化为治疗应用的重要性。
比较临床研究对于优化实践中的药物选择仍然至关重要。一项比较子宫镜检查期间瑞米唑仑、环丙泊酚和丙泊酚的随机试验显示了安全性特征、恢复时间和不良反应的重要差异。与丙泊酚相比，瑞米唑仑和环丙泊酚与注射疼痛和呼吸抑制的发生率较低相关，而环丙泊酚似乎提供了疗效和安全性之间的最佳平衡(Shan et al.)。
一项比较新开发的S-1胶囊仿制药与参考制剂的随机交叉研究表明，在空腹和进食条件下药代动力学特征相当。所有主要药代动力学参数的生物等效性标准均得到满足，同时两种制剂显示出相似的耐受性和安全性特征，支持替代S-1制剂的临床使用(Lu et al.)。
口服FLT3抑制剂HEC73543的I期食物效应研究表明，高脂餐给药显著增加了母体化合物及其主要代谢物M3的全身暴露。这些发现强调了饮食因素作为药代动力学变异源的重要性，并表明在未来的临床开发和剂量优化中应仔细考虑食物摄入条件(Wang et al.)。
同样，对美呋尼酮的首次人体评估证实了良好的耐受性和剂量比例药代动力学，支持将美呋尼酮作为潜在抗纤维化药物的持续临床开发(Han et al.)。
作为治疗靶点的代谢调节也在代谢疾病实验模型中进行了研究。一种新型PAI-1抑制剂PAItrap3改善了糖尿病小鼠的葡萄糖控制、胰岛素敏感性和脂质代谢，同时还调节了关键的自噬相关通路。这些发现表明，靶向代谢信号和能量稳态可能代表治疗糖尿病等代谢障碍的有前景的治疗策略(Wang et al.)。
结论
这些发现说明了将药代动力学知识与药效学和机制研究相结合的重要性，以便更好地理解复杂病理条件下的药物作用。现代药理学越来越依赖分子、细胞和体内方法的结合来识别新的治疗靶点和优化治疗策略。总而言之，本文讨论的研究突显了药物代谢和转运领域取得的快速进展，以及必须解决的持续挑战，以改善药物疗效和安全性。分析技术、计算建模、纳米技术和系统药理学的进步显著扩展了我们预测药物行为和设计更有效治疗药物的能力。然而，许多局限性仍然存在，包括对转运蛋白调节理解不完整、代谢途径的变异性、药物-药物相互作用预测不足以及克服生物屏障的困难。药物代谢和转运研究的未来将需要整合实验药理学、临床调查、生物信息学和新型药物递送技术的多学科方法。未来的工作应 increasingly关注个性化医学、肠道微生物群的作用、先进的药代动力学建模以及能够提高组织特异性和减少全身毒性的靶向递送系统的开发。在此背景下，应特别强调对新兴技术(包括纳米医学和基于微生物组的干预措施)的批判性评估，以确保其有效可靠地转化为临床实践。基础研究人员、临床医生和监管机构之间的持续合作对于将科学发现转化为临床实践以及确保新治疗药物的安全有效使用至关重要。药物代谢和转运研究的进一步进展将在开发更安全疗法以及推进个性化医学和下一代药物设计方面发挥关键作用。
声明
作者贡献
MÐ: 撰写初稿，方法学，数据管理，正式分析，审阅和编辑，概念化。CO: 审阅和编辑。XL: 审阅和编辑。MM: 审阅和编辑。
资金
作者声明本工作及其出版未获得财务支持。
利益冲突
作者CO受雇于Sunlife Biopharma。
作者XL受雇于TYK Medicines, Inc。
其余作者声明本工作是在不存在可能被解释为潜在利益冲突的任何商业或财务关系的情况下进行的。
生成式AI声明
作者声明在本手稿的创建中未使用生成式AI。
本文中随图表提供的任何替代文本(alt text)均由Frontiers在人工智能支持下生成，并已做出合理努力确保准确性，包括在可能的情况下由作者审查。如发现任何问题，请与我们联系。
出版商说明
本文中表达的所有声明仅属于作者，不一定代表其附属组织、出版商、编辑和审稿人的观点。本文中可能评估的任何产品或制造商可能提出的任何声明均不被出版商保证或认可。
【全文结束】