塔夫茨大学研究人员正在利用人工智能和机器学习技术更快地识别潜在的窄谱抗生素，以预防和治疗莱姆病，这得益于一位校友的慷慨捐赠，使他们的研究时间表提前了两到三年。
这项工作已经确定了数百种独特的化合物，这些化合物可以杀死导致莱姆病的伯氏疏螺旋体（Borrelia burgdorferi），同时不影响其他细菌。这种窄谱抗生素药物的开发至关重要，可以防止杀死莱姆病细菌的药物同时也杀死人体微生物组中的有益细菌，或导致药物耐药性。
这笔捐赠现在使研究人员能够从美国国立卫生研究院（NIH）和私人基金会获得大量额外资金，以扩大他们的研究努力。
林登·胡（Linden Hu），塔夫茨大学医学院免疫学保罗和伊莱恩·切尔文斯基教授，以及塔夫茨莱姆病倡议的联合主任表示："如果没有这笔匿名捐赠，这些努力可能根本无法启动，或者进展会慢得多。美国国立卫生研究院通常不资助试点项目——他们希望看到已经有数据支持的想法，表明更大的投资将带来成功。这笔资金使我们能够获得概念验证。"
莱姆病是由鹿蜱叮咬引起的，每年在美国影响约47.5万人，主要集中在东北部和中大西洋各州、上中西部地区，以及加利福尼亚州北部、俄勒冈州和华盛顿州的西海岸。虽然大多数病例可以通过抗生素疗程成功治疗，但约10-20%的感染者在抗生素治疗结束后会出现疲劳、"脑雾"以及关节和肌肉疼痛等症状，这些症状可能会持续数月到数年。
研究人员正在寻找预防莱姆病和治疗莱姆病后疾病综合征（PTLDS）的方法。其中一种途径是识别新型抗生素，这些抗生素可以由生活在疾病流行地区的人们预防性服用，类似于人们在疟疾流行地区旅行或居住时服用抗疟药物的方式。
目标是找到窄谱抗生素，它们将杀死伯氏疏螺旋体，但不会杀死其他常见有害细菌，如大肠杆菌（E. coli）或金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus），也不会影响我们正常菌群中的"有益"细菌。如果大量人群长期服用广谱抗菌药物，可能会导致药物耐药性的产生。
由胡和哈佛大学生物信息学副教授玛哈·法哈特（Maha Farhat）领导的一项研究已经筛选了60,000种现有化合物，以确定哪些可以杀死莱姆病细菌。那些看起来有希望的化合物随后进行了反筛选，以确保它们只杀死伯氏疏螺旋体。
这种传统的化合物筛选过程成本高昂，涉及将每个分子放入含有细菌样本的试管或孔中，观察哪些（如果有）能杀死细菌。筛选60,000种化合物发现了数百种对伯氏疏螺旋体有效的化合物，但其中只有少数可能值得进一步研究。
工程新药
基于这些初步筛选，研究人员随后开发了AI模型，可以更快速、更高效地——而且成本要低得多——在估计有1×10^60种（即1后面跟着60个零）的药物样化学空间中筛选出大量化合物，以识别出可能对莱姆病细菌有效的额外潜在化合物。
此外，法哈特的团队正在利用这些信息设计化学化合物，这些化合物"应该"只对莱姆病细菌有效，这是基于他们最初的筛选结果。他们通过构建一个生成模型来实现这一点，该模型可以"想象"任何能够杀死莱姆病细菌的分子类型。
这使得团队能够开发出具有额外有利特性的工程化合物。例如，它们似乎能更有效地杀死莱姆病细菌，毒性更低，或者可以口服等。
胡表示，AI过程具有预测性，并不总是正确的，但它有助于更快、更经济地缩小值得进一步测试的化合物范围。
从概念验证到更多资金
除了布里·奥尔德里奇（Bree Aldridge）——医学院和工程学院教授，以及特雷弗·史密斯二世（Trever Smith II）——医学院研究副教授外，胡和法哈特最近还获得了美国国立卫生研究院的资助，以进一步完善他们的努力，筛选更多化合物，并设计更多可能用于预防和治疗莱姆病的潜在化合物。他们还将研究是否能够确定杀死莱姆病细菌的药物是如何以及为什么成功攻击莱姆病细菌——而且只攻击莱姆病细菌。
奥尔德里奇此前的研究主要集中在结核杆菌上，包括开发一种名为DECIPHAER的AI驱动工具，该工具有助于精准定位细菌是如何被抗生素杀死的。DECIPHAER将在新的莱姆病研究中发挥关键作用。
"一种化合物可以通过靶向细菌的主要细胞功能（如产生细胞壁、蛋白质或能量的能力）来杀死细菌细胞，"奥尔德里奇解释道。"我们想要了解每种化合物实际上是如何杀死细菌的，我们可以使用所谓的形态学分析来实现这一点，即在用化合物处理细胞后拍摄细胞照片，观察它们的细胞是如何解体的。"
"这是一种'关联定罪'算法，"她说。"所以，如果一种新化合物导致细胞以与细胞壁作用剂相同的方式解体或死亡，那么我们假设该新化合物也是一种细胞壁作用剂。我们不是第一个使用这种想法的团队，但我们很兴奋的是，借助DECIPHAER，我们现在可以采用多组学方法来了解更具体的机制细节。"
DECIPHAER将这些细节联系起来，揭示有关化合物如何影响细胞以及细菌确切死亡原因的更精确见解，仅从图像预测化合物的分子影响，并揭示化合物在不同条件或不同组合下的工作方式。
反过来，这些信息可能被用于识别和设计更有效的药物来预防和治疗莱姆病。
基因组中的弱点
捐赠者的支持还帮助彼得·格温（Peter Gwynne）的研究 pinpoint 莱姆病基因组中的弱点，这些弱点可以通过识别控制生物体重要功能的部分并可能被现有化合物破坏来加以利用。
"如果你把基因组想象成地铁地图，大多数细菌都有相对较大的基因组，有多种途径用于管理重要的生物功能，"医学院分子生物学和微生物学系研究助理教授格温解释道。"如果一种药物攻击并破坏了一条途径，这些细菌就有备用途径来执行该重要功能，就像大型地铁系统在一条路线出现故障时有多种方式从一个目的地到达另一个目的地一样。"
相比之下，莱姆病细菌的基因组较小，似乎没有备份，或者最多只有有限数量的备份途径来执行关键功能。"这意味着，如果我们能够识别出破坏关键途径的化合物，细菌就没有备份，我们就可以杀死莱姆病细菌，"格温补充道。
捐赠者的礼物支付了筛选数千种化合物的费用，以确定少数有希望的药物候选物，这些候选物可以攻击其中一些瓶颈点。来自湾区莱姆病基金会（BALF）的新资金现在正在推进格温及其同事的努力，他还将使用AI计算模型来加速筛选过程。
捐赠者对试点研究至关重要
"个人提供的重大资金对这类早期研究非常重要，"胡说。"它使我们能够证明这个想法值得获得联邦政府和其他基金会的资助。它帮助我们吸引像布里·奥尔德里奇和玛哈·法哈特这样的人才，他们可能不在莱姆病这样的领域工作，但由于有资金可用，可以把他们聚集在一起帮助我们。"
胡估计，特别是这笔捐赠使团队能够在六个月内完成原本需要两到三年的工作。由于研究人员能够在AI和机器学习快速变化的时代迅速行动，他们提交的额外资金提案在提交时仍然处于前沿，这增强了获得额外财政支持的能力。
"作为研究人员，除非我们能够像人工智能领域发展那样迅速行动，否则我们在利用AI潜力方面可能会落后，"胡补充道。"感谢捐赠者，这个研究团队已经确定了几个潜在的药物候选物，大学希望申请专利，我们希望有一天能在人体上进行测试。我们相信，我们能够获得的额外资金将帮助我们设计出更有效的药物，这些药物有朝一日可以用于预防和治疗莱姆病。"
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