摘要
心力衰竭（HF）仍然是全球主要的健康负担，尽管在诊断和管理方面取得了进展，但其患病率不断上升，且发病率和死亡率仍然很高。近年来，在大量关键性临床试验的推动下，心力衰竭的治疗格局发生了重大变化，这些试验不仅针对射血分数降低型心力衰竭（HFrEF），还涉及射血分数轻度降低型（HFmrEF）和射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）。本综述全面更新了近期发表或报告的关键临床试验，如DIGIT-HF、VICTORIA和VICTOR、STRONG-HF、SUMMIT或STEP-HFpEF试验，重点介绍了新型药物疗法、患者表型分析以及共病治疗。特别关注了对临床实践有改变意义且影响未来指南制定的试验。
图形摘要说明
中心插图：ACEi 血管紧张素转换酶抑制剂，ARB 血管紧张素受体阻滞剂，ARNI 血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，CV 心血管，GDMT 指南指导的药物治疗，GLP-1 胰高血糖素样肽-1，HFmrEF 射血分数轻度降低型心力衰竭，HFpEF 射血分数保留型心力衰竭，HFrEF 射血分数降低型心力衰竭，HHF 心力衰竭住院，LVEF 左心室射血分数，MRA 盐皮质激素受体拮抗剂，SGLT2i 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂，uNa⁺ 尿钠。
表1 心力衰竭管理中具有实践改变意义的重要近期研究总结
引言
心力衰竭（HF）仍然是全球主要的健康负担，尽管在诊断和管理方面取得了进展，但其患病率不断上升，且发病率和死亡率仍然很高[1 心力衰竭的全球负担：流行病学的全面和更新综述。Cardiovasc Res 118(17):3272–3287]。近年来，在大量关键性临床试验的推动下，心力衰竭的治疗格局发生了重大变化，这些试验不仅针对射血分数降低型心力衰竭（HFrEF），还涉及射血分数轻度降低型（HFmrEF）和射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）。本综述全面更新了近期发表或报告的关键临床试验，如DIGIT-HF、VICTORIA和VICTOR、STRONG-HF、SUMMIT或STEP-HFpEF试验，重点介绍了新型药物疗法、患者表型分析以及共病治疗。特别关注了对临床实践有改变意义且影响未来指南制定的试验（中心插图，表1）。
风险因素
慢性心力衰竭发展的主要风险因素包括冠状动脉疾病和传统的心血管（CV）风险因素，如动脉高血压、糖尿病和肥胖——特别是在HFpEF病例中。其他因素包括心肌炎病史或慢性压力和容量负荷过重。对于具有遗传易感性的患者，这些因素会进一步加重[2 2021年欧洲心脏病学会(ESC)急性与慢性心力衰竭诊断和治疗指南]。荷兰的一个研究小组对ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者队列进行了3.7年随访研究，以评估HFpEF或HFrEF的发展情况[3 STEMI后射血分数降低和保留型心力衰竭的发生率和预测因素]。随访期间，52.1%的患者发展为HFrEF，18.5%发展为HFpEF，29.4%发展为HFmrEF。HFrEF发展的预测因素包括男性、急性梗死期间肺部湿啰音等充血体征、收缩功能受损和白细胞计数升高。相比之下，HFpEF的预测因素为女性、既往肾功能不全和梗死时左心房容积增加。心肌梗死后心力衰竭的发生率为10%[3]。
一项类似研究使用预防肾血管终末期疾病(PREVEND)研究的数据，调查了肾功能对心力衰竭发展的预测价值。研究结果表明，具有心血管风险特征的患者（尤其是那些基线血清肌酐水平升高和尿白蛋白排泄增加的患者）更可能发展为新发心力衰竭[4 普通人群中肾生物标志物轨迹与新发心力衰竭]。因此，任何出现微量白蛋白尿和肾功能受损的患者都应被视为心力衰竭高风险人群。对于这些患者，应开具指南推荐的预防性药物干预，如钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮[2]。
此外，一项大型研究评估了心肺适能与HFpEF发展风险之间的关联。结果显示，体能最低四分位数的患者HFpEF风险几乎增加了三倍[5 心肺适能与射血分数保留型心力衰竭风险]。在此亚组中，慢性肾病（CKD）、高龄、心房颤动、阻塞性睡眠呼吸暂停和糖尿病等额外预测因素与风险增加30-114%相关。
恶化、失代偿和急性（"新发"）心力衰竭
恶化性心力衰竭（WHF）定义为症状恶化，临床上表现为生物标志物变化、住院或急诊就诊等事件发生，或需要升级静脉利尿治疗，这些都会显著影响长期预后和生活质量。这些定义已在最近的共识文件中明确界定和标准化[6 慢性心力衰竭恶化：定义、流行病学、管理和预防]。急性"新发"心力衰竭是指心力衰竭的首次临床表现，通常与较差的预后和失代偿前较低强度的治疗相关。相比之下，急性-慢性心力衰竭的治疗主要侧重于症状缓解（如减充血和利尿治疗）以及使用神经激素拮抗剂和SGLT2抑制剂改善长期预后。这些治疗旨在预防反复失代偿并转变为所谓的"频繁住院者"表型[6]。最终，导致急性恶化的充血部分是由神经激素激活驱动的。因此，减充血方法和早期启动指南指导的药物治疗（GDMT）不仅影响复发率，还调节失代偿和再代偿阶段的神经激素活性[6]。
除了HFrEF的四个既定GDMT支柱外，国际双盲安慰剂对照DIGIT-HF试验最近提供了新的治疗视角。该研究纳入了1212名接受良好背景HF治疗的症状性HFrEF患者，随机接受心脏糖苷地高辛或安慰剂治疗。与安慰剂相比，添加地高辛显著降低了全因死亡或WHF住院复合终点的风险。这相当于绝对风险降低（ARR）4.6%和需治疗人数（NNT）22，表明地高辛可能代表当代HFrEF管理中的一种有价值的辅助选择[7 地高辛在射血分数降低型心力衰竭患者中的应用]。
此外，口服可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂维利西呱已在HFrEF不同谱系的两项大型III期试验中进行评估。在VICTORIA试验中，纳入了5000多名尽管接受了优化治疗但近期仍有WHF的患者，与安慰剂相比，维利西呱显著降低了心血管死亡或心力衰竭住院的复合终点，其中NT-proBNP中度升高的患者获益最大[8 射血分数降低型心力衰竭患者中的维利西呱]。相比之下，VICTOR试验调查了6000多名更稳定的门诊HFrEF患者，这些患者NT-proBNP升高但近期无心力衰竭失代偿[9 慢性射血分数降低型心力衰竭患者中的维利西呱(VICTOR)]。在此试验中，维利西呱未显著降低主要复合终点，但观察到心血管和全因死亡率有所降低[9]。对两项试验进行的预先设定的个体参与者水平汇总分析，包括11000多名患者，证明了维利西呱在HFrEF患者中一致降低了心力衰竭住院和心血管死亡的风险，支持其作为HFrEF选定患者的辅助治疗的作用[10 维利西呱在射血分数降低型心力衰竭患者中的应用：VICTORIA和VICTOR试验的个体参与者数据分析]。
治疗
减充血
对于急性心力衰竭（AHF）减充血的管理，推荐采用序贯肾单位阻断策略。该策略涉及作用于Henle袢升支的袢利尿剂与远端作用的药物（如噻嗪类利尿剂和MRA）的组合，以及作用于近端小管的药物，如SGLT2抑制剂或乙酰唑胺等碳酸酐酶抑制剂[11 急性心力衰竭的联合利尿治疗："独行快，众行远"]。最近一项研究评估了SGLT2抑制剂达格列净与噻嗪类利尿剂美托拉宗在对袢利尿剂相对耐药患者中的疗效。结果显示，达格列净的疗效与美托拉宗相似，后者此前在德国临床实践中被用作噻嗪类药物[12 达格列净与美托拉宗在袢利尿剂抵抗性心力衰竭中的比较]。同样，ADVOR试验表明，在失代偿性AHF患者中，将乙酰唑胺添加到静脉袢利尿剂中可增强减充血效果，表现为体重减轻和充血症状减轻[13 乙酰唑胺在容量超负荷急性失代偿性心力衰竭中的应用]。进一步证据表明，即使在肾功能受损的患者中，有效减充血也是可行的。在这些病例中，减充血程度与较高的基线碳酸氢盐水平相关，支持碳酸酐酶抑制剂诱导的钠排泄在碳酸氢盐浓度升高时更为明显[14 肾功能和乙酰唑胺在急性失代偿性心力衰竭中的减充血：ADVOR试验]。
STRONG-HF试验调查了在住院期间早期启动强化GDMT与在出院前开始的积极利尿治疗相结合的效果[15 急性心力衰竭指南指导的药物治疗上调的安全性、耐受性和有效性(STRONG-HF)]。随后的二次分析表明，尽管在失代偿期间继续使用利尿治疗，但NT-proBNP显著升高，反映了壁应力增加。与GDMT同时给药可显著减轻这种神经激素激活。这些发现表明，早期降低壁张力和充盈压，同时启动利尿治疗和具有预后益处的GDMT可能有助于减少再入院。在STRONG-HF中，这种方法使6个月内全因死亡和住院率绝对降低了8.4%[16 NT-proBNP和急性心力衰竭的高强度治疗：STRONG-HF试验]。
此外，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂在STEP-HFpEF试验中显示出了有希望的效果，无论患者是否患有糖尿病。这些药物与降低住院率、改善功能能力和提高生活质量相关[17 肥胖相关射血分数保留型心力衰竭患者的司美格鲁肽治疗，18 2型糖尿病肥胖相关心力衰竭患者的司美格鲁肽治疗]。二次分析显示，这种治疗还允许减少利尿剂剂量，这可能是由于观察到高达15%的体重减轻以及可能的直接心脏和肾脏效应所致。SGLT2抑制剂、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNi）和MRA（螺内酯）在HFmrEF或HFpEF患者中也报告了类似的结局改善[19 肥胖相关射血分数保留型心力衰竭中司美格鲁肽与利尿剂使用的分析]。
此外，一项重要试验探讨了慢性HF患者液体限制的问题。多中心开放标签FRESH-UP试验将HF患者随机分配为自由摄入与限制（每天最多1500毫升）液体。主要终点是3个月时的健康状况，使用堪萨斯城心肌病问卷总分（KCCQ-OSS）进行评估。次要结局包括口渴困扰和安全事件的测量。3个月时，主要结局无显著差异，而自由摄入组患者的口渴困扰显著降低。这表明自由液体摄入不会对生活质量产生负面影响，并且与液体限制相比可能减少口渴困扰[20 慢性心力衰竭中自由液体摄入与液体限制：一项随机临床试验]。
总体而言，这些发现支持利尿剂减充血治疗的不可或缺作用，同时强调了早期启动调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经活动的神经激素治疗的重要性。这代表了治疗急性失代偿性心力衰竭（ADHF）的范式转变——从以利尿剂为中心转变为以利尿剂和GDMT为中心的联合方法[21 急性心力衰竭中的减充血：是否是时候改变以利尿剂为中心的范式？]。
正性肌力支持
当存在低血压、低灌注体征和升高的充盈压，特别是由于低血压而无法通过利尿剂或血管扩张剂充分管理时，推荐使用正性肌力药物治疗AHF[2]。在终末期HF患者中，正性肌力支持可能改善生活质量，但没有生存获益的证据[2]。大多数将正性肌力药与死亡率增加相关联的数据基于涉及多巴酚丁胺或米力农的研究。钙增敏剂左西孟旦在初步研究和一项对照试验中显示出有希望的结果，表明与传统正性肌力药相比，在严重心力衰竭病例中可能具有相似或潜在更优的疗效。机制上，缺乏直接的β-肾上腺素受体刺激，加上收缩蛋白的钙敏感性增强和磷酸二酯酶抑制，可能在某些临床情况下提供优势[22 左西孟旦与多巴酚丁胺用于急性失代偿性心力衰竭患者：SURVIVE随机试验]。直到最近，还没有随机对照试验评估终末期HF患者出院后使用左西孟旦以预防反复住院的情况。LeoDOR试验[23 高级慢性心力衰竭患者出院后脆弱期重复左西孟旦输注：多国随机LeoDOR试验]通过比较该人群中左西孟旦与安慰剂填补了这一空白。然而，结果显示左西孟旦的失代偿率更高，整体风险-获益比不利，因此未能证明明显优势[23]。
欧洲心脏病学会（ESC）心力衰竭协会（HFA）的一份共识文件阐明了晚期HF中正性肌力治疗的剩余适应症。在某些特定情况下可考虑正性肌力支持，包括终末期心力衰竭中不可逆的心肌功能障碍、左心室辅助装置（LVAD）或心脏移植的禁忌症、严重利尿剂抵抗、血流动力学优化以缓解症状，以及等待心脏移植或LVAD植入期间的桥接治疗[24 晚期心力衰竭患者的正性肌力治疗]。
住院期间启动
当前HF指南推荐在ADHF后住院期间启动GDMT[2]。这一建议主要得到STRONG-HF试验数据的支持[15]，该试验表明早期启动全面GDMT结合强化利尿治疗显著减少了再住院和死亡率。
EMPULSE试验专门调查了AHF患者（包括HFpEF患者）住院期间启动SGLT2抑制剂恩格列净的情况[25 住院急性心力衰竭患者的SGLT2抑制剂恩格列净]。事后分析证实，使用分层胜率法，恩格列净在射血分数全谱中具有一致的益处，表明恩格列净具有均质的风险降低[26 EMPULSE试验中住院心力衰竭患者左心室射血分数范围内恩格列净的治疗效果]。同样，DAPA ACT HF-TIMI 68试验调查了因HF住院患者住院期间启动SGLT2抑制剂达格列净的疗效和安全性。在此试验中，住院期间启动达格列净并未显著降低2个月内心血管死亡或恶化HF的风险。然而，对三项评估住院期间启动SGLT2抑制剂的试验（EMPULSE、DAPA ACT HF-TIMI 68和SOLOIST-WHF[27 2型糖尿病和近期恶化心力衰竭患者的索格列净]）进行的预先指定荟萃分析显示，WHF（HR 0.71；95% CI 0.54-0.93）和全因死亡（HR 0.57；95% CI 0.41-0.80）显著降低[28 住院心力衰竭患者的达格列净：DAPA ACT HF-TIMI 68随机临床试验的主要结果及住院心力衰竭患者SGLT2抑制剂的荟萃分析]。PREMIER试验评估了ARNI沙库巴曲/缬沙坦在AHF中不同射血分数范围内的效果。虽然总体上看到了积极效果，但在射血分数高于50%的患者中获益减弱，表明在此情况下SGLT2抑制剂在HFpEF患者中可能比ARNI治疗更有效[29 急性心力衰竭中血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制的住院启动：PREMIER试验]。来自美国医院队列的真实世界数据证实了这些发现，显示在射血分数> 40%的患者中使用SGLT2抑制剂的有利结局[30 新发轻度降低和保留射血分数心力衰竭患者中沙库巴曲/缬沙坦与血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂的比较效果，31 恶化心力衰竭期间实施药物治疗]。
ESC心力衰竭协会（HFA）的一份共识声明为失代偿后住院和早期出院后管理提供了结构化治疗指南。它强调在住院期间启动GDMT全谱，并在出院后不久（约2周内）滴定至最大耐受剂量，无论射血分数如何[32 住院急性心力衰竭患者的出院前和早期出院后管理]。
鉴于HF治疗的最新进展，HF-OPT试验为当代GDMT下新诊断HFrEF的自然病程提供了重要见解。该前瞻性试验纳入了598名新发HFrEF（≤4个月，LVEF ≤ 35%）患者，并系统评估了在延迟植入预防性植入式心律转复除颤器（ICD）的情况下左心室功能的轨迹。研究表明，相当一部分患者在优化药物治疗3至12个月内实现了有意义的LVEF恢复，通常超过原发性预防ICD植入的阈值。这些发现强调了优先早期和强化优化GDMT的价值，同时仔细重新评估该患者群体的设备植入指征。
非奈利酮
MRA适用于HFrEF和心肌梗死后HF患者[2]。新型非甾体MRA非奈利酮在FINEARTS-HF试验中进行了评估，该试验纳入了HFmrEF和HFpEF（LVEF > 40%）患者。研究表明，心血管死亡或HF住院/急诊就诊的复合主要终点相对风险降低16%，ARR为3.3%[33 非奈利酮在射血分数轻度降低或保留型心力衰竭中的应用]。次要终点显示所有HF住院减少18%，而心血管死亡率（7%）的降低未达到统计学意义。试验中随机分配了6001名患者[33]。在急性失代偿期后不久或期间入组的患者基线风险更高[34 射血分数轻度降低或保留型心力衰竭患者的基线特征]，并且显示出较小的绝对风险降低[35 近期恶化心力衰竭事件患者的非奈利酮：FINEARTS-HF试验]。然而，非奈利酮的治疗效果迅速显现，即在启动后28天内[36 非奈利酮在心力衰竭患者中显著获益的时间]。这些发现支持在确诊HFmrEF或HFpEF后，尤其是在近期HF失代偿后，尽早启动非奈利酮，以降低后续事件风险。无心血管事件的预期寿命增益显著：> 55岁患者3.1年，> 65岁患者3.0年，> 75岁患者0.6年[37 FINEARTS-HF随机临床试验中非奈利酮长期获益的预估]。高钾血症发生率是安慰剂组的两倍，尽管低钾血症减少了50%[33]。在eGFR < 60 mL/min/1.73 m2的患者中更常见高钾血症，尽管在不同肾功能分层中发生率的相对增加是一致的[38 非奈利酮、血清钾和射血分数轻度降低或保留型心力衰竭的临床结局]。血清钾水平增加了约0.2-0.3 mmol/L。与评估依普利酮或螺内酯的其他MRA试验的直接比较在科学上受到限制，因为研究中肾功能不同。然而，非奈利酮的高钾血症风险似乎较低[39 非奈利酮与依普利酮在慢性心力衰竭恶化和糖尿病和/或慢性肾病患者中的随机对照研究]。风险降低获益跨越了血清钾浓度的全范围[38]。最近对跨越射血分数全谱的所有MRA试验的荟萃分析显示，螺内酯、依普利酮和非奈利酮的效果相当。然而，观察到显著的交互作用，HFrEF中疗效更大，HFmrEF和HFpEF中效果较小[40 心力衰竭中的盐皮质激素受体拮抗剂：个体患者水平的荟萃分析]。
GLP-1受体激动剂和替泽帕肽
肥胖患者HFpEF和HFmrEF的发病率很高[2]。GLP-1受体激动剂降低超重和2型糖尿病患者的CV风险，如SELECT试验所示，该试验纳入了16,604名高风险患者[41 无糖尿病肥胖患者的司美格鲁肽和心血管结局]。此外，利拉鲁肽[42 2型糖尿病患者的利拉鲁肽和肾脏结局]和司美格鲁肽[43 2型糖尿病患者中司美格鲁肽对慢性肾脏疾病的影响]被证明可减缓肾小球滤过率（GFR）下降并减少肾脏终点。
在HFpEF或HFmrEF和高体重指数（BMI）患者中，GLP-1受体激动剂司美格鲁肽改善了健康相关生活质量（通过KCCQ测量）并增加了6分钟步行距离，无论患者是否患有糖尿病[17, 18]。在两个人群中，这些患者报告结局的改善与CRP和IL-1水平的降低相关[17, 18]。此外，功能能力增强和系统性炎症减少与体重减轻相关[44 跨越肥胖类别和体重减轻的HFpEF中司美格鲁肽：STEP-HFpEF试验的预先指定分析]。这些发现表明，司美格鲁肽在以患者为中心的结局方面产生了显著改善。SELECT、FLOW和STEP-HFpEF试验的荟萃分析显示HF住院和CV死亡率降低[45 射血分数轻度降低或保留型心力衰竭患者中司美格鲁肽与安慰剂的比较：SELECT、FLOW、STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM随机试验的汇总分析]。这种增加的统计功效支持了GLP-1受体激动剂可能对HFpEF和HFmrEF患者具有预后益处的假设。然而，值得注意的是，许多这些试验排除了低BMI的个体。总体而言，这些结果表明，减重可能在减轻合并症和改善HF患者以患者为中心的结局方面发挥关键作用。最近数据显示，与GLP-1受体激动剂治疗相比，减重代谢手术甚至更显著地降低了新发HF[46 减重代谢手术与GLP-1受体激动剂预防充血性心力衰竭的有效性]。重要的是，最近两项研究未发现GLP-1受体激动剂与自杀意念增加相关的证据[47 美国2型糖尿病老年患者中GLP-1受体激动剂与自杀意念和行为风险，48 司美格鲁肽与真实世界队列中自杀意念风险的关联]。当前的争论包括对瘦肌肉量损失的担忧，在司美格鲁肽试验中据报道占体重减轻的39%[49 减重引起的肌肉量损失在临床上是否相关？，50 肌肉量和GLP-1受体激动剂：对体重减轻的适应性或非适应性反应？]。这种效应在GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体双重激动剂替泽帕肽中似乎不那么明显[49]。还假设了对心肌质量的潜在直接影响。动物模型中的实验研究表明，即使在没有预先存在的疾病的情况下，心肌质量也会减少[51 司美格鲁肽减少瘦和肥胖小鼠的心肌细胞大小和心脏质量]。目前尚不清楚超声心动图或心脏MRI结果是否反映了真正的心肌组织损失，或者仅仅是间质脂肪的减少，当前的成像方式无法可靠量化。还报告了其他与肥胖相关的改善，如膝关节骨关节炎引起的膝关节疼痛缓解和阻塞性睡眠呼吸暂停的减少[52 肥胖和膝关节骨关节炎患者的每周一次司美格鲁肽，53 替泽帕肽治疗阻塞性睡眠呼吸暂停和肥胖]。鉴于体重减轻与HF结局改善之间的强关联，值得注意的是，GLP-1和GIP受体的双重激动比单独的GLP-1受体激动产生更显著的体重减轻[54 司美格鲁肽与替泽帕肽在超重或肥胖成人中的减重比较]。
在最近公布的SUMMIT试验[55 替泽帕肽用于肥胖相关射血分数保留型心力衰竭]中，替泽帕肽将心血管死亡、HF住院或紧急HF就诊的复合终点降低了38%[55]。52周后与安慰剂相比11.6%的体重减轻与6分钟步行距离的显著改善相关。与GLP-1试验类似，CRP和肌钙蛋白水平降低，NT-proBNP浓度无显著变化[56 SUMMIT试验的次要分析：替泽帕肽对射血分数保留型心力衰竭和肥胖患者循环超负荷和器官损伤的影响]。此外，替泽帕肽导致微量白蛋白尿减少，尽管由于样本量有限，通过eGFR评估的肾功能未受影响[56]。
新型抗炎方法
心力衰竭中炎症通路的激活已被长期认识，特别是在急性和晚期疾病阶段[57 充血性心力衰竭患者血清中C反应蛋白的研究，58 射血分数降低型急性失代偿性心力衰竭中炎症与机械拉伸生物标志物随时间的变化]。炎症可能导致内皮屏障功能障碍，可能在肺水肿的发病机制中发挥作用[59 缺血性和非缺血性原因导致的心源性肺水肿中炎症和神经激素激活的比较]。
CORTA-HF试验调查了同时表现出炎症激活和NT-proBNP水平升高的AHF患者。参与者以1:1的比例随机接受40 mg泼尼松龙或安慰剂。干预组在炎症标志物（特别是C反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6））方面显示出显著降低。此外，到第30天观察到生活质量改善，前90天内心血管事件减少。尽管该研究是探索性的，未针对确定的临床终点进行功效设计，但这些发现很有希望，值得进一步调查。值得注意的是，除了轻度高血糖外，钠潴留或高血压事件没有显著增加[60 急性心力衰竭的爆发性类固醇治疗：CORTAHF随机、开放标签、试点试验]。
来自COLICA试验的类似发现中，秋水仙碱在负荷剂量后以0.5 mg/天的维持剂量给予急性心力衰竭患者[61 急性心力衰竭中的秋水仙碱：一项随机双盲安慰剂对照试验(COLICA)的原理和设计]。这种干预导致CRP和IL-6水平显著降低；然而，NT-proBNP浓度未显著下降。由于样本量为274名患者，该研究缺乏评估临床功效的统计功效[62 急性失代偿性心力衰竭中的秋水仙碱：COLICA试验]。因此，秋水仙碱主要用于冠状动脉疾病患者[63 心肌梗死后低剂量秋水仙碱的疗效和安全性]，等待更大规模试验评估其在心力衰竭人群中的作用。
共病
慢性肾病（CKD）
CKD增加了心力衰竭的发病率并恶化心血管结局[64 慢性肾病患者中射血分数保留和降低型心力衰竭的风险因素和结局]。大多数药物干预在肾功能损害的全谱中仍然有效[65 射血分数降低型心力衰竭患者中恩格列净在肾脏风险类别中的功效]。然而，一个关键问题是，当GFR降至30 mL/min/1.73 m2以下时，是否应停用或停用ARNI或MRA等疗法。最近的证据表明，进展至终末期肾病（KDIGO 5期）的患者从继续MRA治疗中仍获得CV获益[66 终末期肾病和心力衰竭患者中盐皮质激素受体拮抗剂对心血管结局的影响]。此外，研究表明，MRA在eGFR < 30 mL/min/1.73 m2的HF患者中的效果甚至可能更显著，尽管这一观察未达到统计学意义[67 严重肾病和射血分数降低型心力衰竭患者继续使用盐皮质激素受体拮抗剂治疗的安全性：来自瑞典心力衰竭登记处的数据，68 心力衰竭中盐皮质激素受体拮抗剂与钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂：荟萃分析，69 在心力衰竭治疗中使用沙库巴曲/缬沙坦与依那普利相比降低盐皮质激素受体拮抗剂相关高钾血症风险：PARADIGM-HF试验的二次分析]。在肾功能损害中继续使用MRA的主要担忧是高钾血症风险。在这方面，联合使用SGLT2抑制剂或ARNI已被证明可减轻MRA相关的高钾血症[67, 69]。因此，合并症可能不仅在联合治疗中具有相加作用，还可能提供相互的治疗益处。
低血压
HF中GDMT实施的主要障碍之一是低血压，因为许多指南推荐的药物具有降压作用。在临床试验中，基线血压低的患者安慰剂组事件率更高，而SGLT2抑制剂的治疗获益得以保留[70 恩格列净改善心力衰竭的心血管和肾脏结局，无论收缩压如何，71 恩格列净无论血压如何改善射血分数保留型心力衰竭的结局：EMPEROR-Preserved试验]。来自瑞典心肌梗死登记处的最新分析证实了低血压与较高事件率之间的关联，同时还表明GDMT的相对风险降低即使在较高药物剂量下也得以维持[72 心力衰竭中的低血压如果与高或增加的心力衰竭药物剂量相关则危害较小：来自瑞典心力衰竭登记处的见解]。这些数据支持在低血压患者中继续并滴定使用GDMT，根据个体耐受性和不良反应进行调整[70]。
铁缺乏
铁缺乏影响约50%的慢性HF患者[73 铁缺乏和心血管疾病]。静脉铁补充可改善HFmrEF和HFrEF患者的生活质量和降低住院率，支持当前指南中将其推荐用于改善生活质量[74 铁羧麦芽糖在铁缺乏性心力衰竭患者中的应用，75 急性心力衰竭出院后铁缺乏患者的铁羧麦芽糖，76 英国铁缺乏性心力衰竭患者的静脉铁二异麦芽糖(IRONMAN)]。HFpEF患者的数据一直缺乏。然而，最近公布的FAIR-HFpEF试验表明，转铁蛋白饱和度（TSAT）< 20%的患者6分钟步行距离增加了约45%，表明该人群可能受益[77 铁羧麦芽糖和射血分数保留型心力衰竭及铁缺乏患者的运动能力：FAIR-HFpEF试验]。相比之下，FAIR-HF2试验纳入了1105名慢性心力衰竭（定义为LVEF ≤ 45%）和铁缺乏（血清铁蛋白水平< 100 ng/mL；或如果TSAT < 20%，血清铁蛋白水平在100-299 ng/mL之间）的患者。在此试验中，铁羧麦芽糖并未显著降低该人群心血管死亡或首次HF住院的主要终点[78 铁缺乏性心力衰竭患者静脉铁羧麦芽糖：FAIR-HF2 DZHK05随机临床试验]。需要强调的是，应使用TSAT < 20%而非铁蛋白浓度来定义铁缺乏。TSAT与不良预后的关联更强，而升高的铁蛋白可能反映炎症。这种诊断范式转变代表了HF中铁缺乏检测和管理的重大进展[79 心力衰竭的静脉铁、铁缺乏定义和临床反应：IRONMAN试验]。
感染
COVID-19大流行导致显著死亡率，特别是在已有心血管疾病的患者中。在DELIVER试验（达格列净在HFpEF中）中，一项亚分析检查了肺部感染对预后的影响。结果显示，HFmrEF和HFpEF患者在COVID-19感染后死亡率增加4-6倍[80 DELIVER试验中入组的射血分数轻度降低或保留型心力衰竭患者的COVID-19影响]。同样，在EMPEROR-Preserved试验中，尿路感染与死亡率增加三倍相关[81 射血分数轻度降低和保留型心力衰竭患者中恩格列净与下呼吸道感染风险：EMPEROR-Preserved分析]。有趣的是，恩格列净治疗与呼吸系统感染发生率降低17%相关。流感疫苗接种与死亡率和HF住院率降低37%相关[82 缺血性心脏病和心力衰竭患者流感疫苗接种与心血管事件的荟萃分析]，并且在报告疫苗接种后副作用的患者中保护效果更为明显[83 流感疫苗接种后不良反应与高危心血管疾病患者的死亡率和心肺结局的关联：INVESTED试验]。这些结果与目前指南中对流感和肺炎球菌疫苗接种的推荐（IIa类，证据水平B）一致，但更为明确。总之，HF患者，尤其是高风险患者，应按照当前建议进行疫苗接种[2]。
结论
HF是一个日益增长的全球挑战，最近的试验扩展了射血分数全谱的循证治疗。关键进展包括住院期间早期启动GDMT、SGLT2抑制剂的更广泛应用，以及新型疗法如非奈利酮、维利西呱、地高辛、GLP-1和双GLP-1/GIP受体激动剂，以及减充血和合并症管理的改进策略。新型抗炎方法和患者精确表型可能进一步优化结局。
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