对于我们许多人来说，“蛋白质”是食物订单中的关键元素。然而，除了你偏好的肉类或植物基替代品之外，蛋白质涵盖了一大类复杂的生物分子，其化学结构编码在我们的基因中。蛋白质在活细胞中具有关键功能，它们帮助修复和构建身体组织，驱动代谢反应，维持pH值和体液平衡，并保持我们的免疫系统强大。
为了执行其重要功能，许多蛋白质具有动态的分子结构，能够采用多种构象。长期以来，科学家们一直怀疑蛋白质并非随机改变形状。相反，它们似乎按照深层的、缓慢的节律运动——就像建筑物在风中轻轻摇摆，而不是剧烈晃动。这些缓慢的节律引导着蛋白质如何弯曲、扭转并在其不同形态之间转换。如果能理解这些节律，或许就能预测——甚至加速——蛋白质的运动。
问题在于，科学家用于预测分子运动的许多工具都是为更简单的情况而构建的。它们适用于快速、微小的振动，比如吉他弦的快速颤抖。但蛋白质缓慢而大范围的运动则不同，它们杂乱、不均匀且不规则。
最近，亚利桑那州立大学分子科学学院副教授Matthias Heyden的研究小组找到了一条新出路。他们开发了一种方法，能够从仅持续十亿分之一秒的短暂计算机模拟中提取出这些缓慢而重要的运动。更棒的是，该方法非常可靠：反复运行，每次都得出相同的结果。他们最近在《科学进展》上发表了这项工作。
更好地理解蛋白质的波动，进而可以预测蛋白质能够进行哪些更大的运动，而这些知识可以极大地改进药物设计，实现更有效的癌症治疗，并帮助找到抗生素耐药性的解决方案。
“简而言之，我们复活了一个长期存在的想法，即蛋白质的构象转变与低频振动有关，”Heyden描述其团队的方法时说道。
“我们开发了一种方法，通过分子碰撞引起的自然波动来识别这些振动。如果用正确的工具分析，这些自然运动就会显现出来。”
“这可以比作一扇未锁的门：我们能很快感觉到是需要推还是拉，而试图把门向上提并脱离铰链总是很困难。关键在于，我们不需要执行完整的运动就能意识到这些差异。在分子尺度上，甚至观察室温下始终存在的微小波动就足够了。”
Heyden继续解释说：“了解蛋白质的低频振动，应该能使我们在分子动力学模拟中加速构象转变的采样。”
一旦他们发现了这些隐藏的节律，便将其用作导轨。在对五种截然不同的蛋白质的模拟中，他们轻轻推动每种蛋白质沿着其自然路径运动，鼓励它探索所有它倾向于采用的形状。这种方法使它们能够以令人印象深刻的精度绘制蛋白质的景观——它喜欢在哪里停留，在哪里抵抗变化，以及从一种形态转变到另一种形态需要多少能量。
Heyden进一步解释说，在AlphaFold等最新发展的背景下，AlphaFold可以根据序列本身预测蛋白质结构，而像他的团队开发的这种快速模拟方法，将能够生成数据集，将AlphaFold所捕捉的“序列到结构”关系扩展为“序列到结构到动态”关系。
特别令人兴奋的是速度。通过利用亚利桑那州立大学“Sol”超级计算机上强大的图形处理器，他们现在可以在不到一天的时间内观察到蛋白质发生有意义的形状变化。曾经需要数周甚至数月计算的任务，现在可以在一夜之间完成。
这很重要，因为目前大多数设计的蛋白质与自然界创造的相比，是僵硬且沉闷的。它们能很好地保持形状，但做不了太多事情。通过理解运动和变化，科学家可以设计出在小型分子结合时开启的蛋白质，充当灵敏的检测器，或像天然酶一样执行化学反应。
还有另一个回报。许多重要的药物靶点通过蛋白质内部微妙的远距离通讯来发挥作用——在某个点触碰它，远处就会发生变化。这些“变构”效应是出了名的难以研究。借助更快、更具揭示性的模拟，研究人员终于可以观察这些内部对话的展开，为能够精细调节蛋白质行为且副作用更少的药物铺平道路。
简而言之，通过学会倾听蛋白质运动的缓慢旋律，科学家们开始理解蛋白质不仅是什么，而且它们如何“活着”。曾经需要深厚直觉和谨慎手动选择变量的工作，现在可以系统而高效地完成。
这种构象系综的高通量生成打开了一扇新的大门。凭借更丰富、更多样化的数据集，研究人员可以训练下一代机器学习模型，从而理解蛋白质序列、结构和动态之间相互交织的关系。
这项工作得到了国家科学基金会（CHE-2154834）和国家卫生研究院（R01GM148622）的支持。
来源：亚利桑那州立大学
期刊参考：Sauer, M. A., 等. (2026). 蛋白质构象动态的快速采样. 《科学进展》. DOI: 10.1126/sciadv.aea4617.
【全文结束】