通过UT西南医学中心（UT Southwestern Medical Center）开发的一种基因技术，该技术迫使细胞清除自身的线粒体，研究人员正在获得关于这些关键细胞器功能的新见解。他们的研究结果发表在《细胞》（Cell）杂志上，增加了关于线粒体在细胞和进化中作用的基本知识，并最终可能为患有Leigh综合征和Kearns-Sayre综合征等线粒体疾病的患者带来新的治疗方法，这些疾病会影响多个器官系统。
“我们的新工具使我们能够研究线粒体数量和线粒体基因组的变化如何影响细胞和生物体，”UT西南医学中心分子生物学副教授吴军博士（Jun Wu, Ph.D.）说道。吴博士与Daniel Schmitz博士共同领导了这项研究，后者是吴实验室的前研究生，现在是加州大学伯克利分校的博士后研究员。
线粒体是在大多数真核生物的细胞中发现的细胞器，包括动物、植物和真菌，它们的细胞含有膜结合的细胞核和其他膜结合的细胞器。线粒体拥有自己的遗传物质，仅通过一个物种的雌性传递。据信，线粒体起源于原核细胞——缺乏膜结合细胞器的细胞——并入侵了祖先的真核细胞，与其形成了共生关系。
研究人员早就知道，这些细胞器充当细胞的动力工厂，生成为所有细胞操作提供能量的三磷酸腺苷（ATP）。然而，最近的研究表明，线粒体在调节细胞死亡、将干细胞分化为其他细胞类型、传递分子信号、衰老和发育时机方面发挥着直接作用。
尽管线粒体似乎通过与细胞核DNA的“串扰”执行许多这些功能，但它们如何执行这一功能以及如果这种串扰停止会发生什么仍然未知。
为了帮助回答这些问题，吴博士、Schmitz博士及其同事利用了细胞通常用来处理旧或受损线粒体的途径——线粒体自噬。通过基因工程，研究人员迫使细胞降解所有的线粒体——这一过程被称为“强制线粒体自噬”。
研究人员将此过程应用于人类多能干细胞（hPSCs），这是一种通常在早期发育过程中形成的细胞类型，可以分化为其他细胞类型。虽然这种改变导致细胞停止分裂，但研究人员意外地发现，线粒体耗尽的细胞可以在培养皿中存活长达五天。他们对不同类型的鼠干细胞和携带致病性线粒体DNA突变的hPSCs也得到了类似的结果，这表明强制线粒体自噬可以成为跨物种和细胞类型去除线粒体的可行工具。
为了确定去除线粒体如何影响hPSCs，研究人员评估了核基因表达。他们发现，788个基因变得不活跃，1,696个基因变得更加活跃。对受影响基因的分析显示，hPSCs似乎保留了形成其他细胞类型的能力，并且它们可以通过核基因编码的蛋白质部分补偿线粒体的缺失，接管能量生产和某些其他通常由缺失的细胞器执行的功能。
为了更好地理解线粒体与细胞核之间的串扰，研究人员将hPSCs与来自人类最亲近的灵长类亲属（包括黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩和猩猩）的多能干细胞（PSCs）融合。这形成了具有两个核基因组和两套线粒体的“复合”细胞，每种物种各一套。这些复合细胞选择性地清除了所有非人类灵长类线粒体，只留下人类线粒体。
接下来，使用强制线粒体自噬，科学家们创建了不含人类线粒体的hPSCs，并将其与非人类灵长类PSCs融合，再次创建了携带两种物种核基因组但只有非人类线粒体的细胞。对包含人类或非人类线粒体的复合细胞的分析显示，尽管经历了数百万年的进化分离，线粒体在很大程度上是可以互换的，仅导致复合核内基因表达的细微差异。
有趣的是，在含有不同线粒体的细胞中差异活动的基因主要与大脑发育或神经系统疾病相关。这引发了线粒体可能在人类与最亲近的灵长类亲属的大脑差异中发挥作用的可能性。然而，吴博士表示，需要更多的研究——特别是比较由这些复合PSCs制成的神经元的研究——才能更好地理解这些差异。
最后，研究人员研究了线粒体耗竭如何影响整个有机体的发育。他们使用基因编码版本的强制线粒体自噬来减少小鼠胚胎中的线粒体数量，然后将其植入代孕母亲体内进行发育。丢失超过65%线粒体的胚胎未能植入代孕子宫。然而，那些丢失约三分之一线粒体的胚胎经历了发育延迟，在受精后12.5天时赶上正常的线粒体数量和典型的发育时间表。
研究人员表示，这些结果共同作为研究线粒体在细胞功能、组织和器官发育、衰老和物种进化中不同作用的新研究起点。他们计划使用强制线粒体自噬继续以各种方式研究这些细胞器。
参与本研究的其他UTSW研究人员包括Ly博士（Peter Ly, Ph.D.）、病理学和细胞生物学助理教授；Okamura博士（Daiji Okamura, Ph.D.）、分子生物学访问助理教授；Oura博士（Seiya Oura, Ph.D.）和李雷杰博士（Leijie Li, Ph.D.）、博士后研究员；丁一博士（Yi Ding, Ph.D.）、研究助理；Dahiya博士（Rashmi Dahiya, Ph.D.）、高级研究助理；Ballard硕士（Emily Ballard, B.S.）、研究生研究员；以及Sakurai博士（Masahiro Sakurai, Ph.D.）、研究科学家。
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