约翰霍普金斯金梅尔癌症中心的研究人员报告称，一种基于人工智能（AI）的液体活检技术，通过分析全基因组游离DNA（cfDNA）的片段化模式和重复序列特征，能够检测早期肝纤维化和肝硬化，并可能揭示更广泛的慢性疾病负担信号。
这项研究部分由美国国立卫生研究院资助，研究成果于3月4日发表在《科学转化医学》上，这是首次将最初用于癌症研究的片段组技术系统性地应用于慢性非癌性疾病的检测。
基于游离DNA的液体活检已在癌症检测中取得成效，但其在其他疾病中的潜力尚未得到充分探索。在这项新研究中，研究人员使用全基因组测序分析了1576名肝病及其他合并症患者的游离DNA片段组，检查了整个基因组的DNA。他们检测了片段大小以及片段在基因组中的分布方式，包括先前未被表征的重复区域，以寻找疾病迹象。
在每次分析中，评估了约4000万个跨越数千个基因组区域的片段——数据量几乎超过任何其他液体活检测试。研究人员使用机器学习算法对这些大规模数据进行分类，以识别疾病特异性的片段化特征。这种人工智能技术使团队能够聚焦于最具信息量的模式，并开发出一种分类系统，能够高灵敏度地检测早期肝病、晚期纤维化和肝硬化。
“这直接建立在我们之前针对癌症的片段组工作基础上，但现在是利用人工智能和全基因组游离DNA片段化图谱来关注慢性疾病。对于许多此类疾病，早期检测可以带来深远的改变，肝纤维化和肝硬化就是重要的例子。肝纤维化在早期阶段是可逆的，但如果未被发现，可能会发展为肝硬化，并最终增加患肝癌的风险。”
—— Victor Velculescu 医学博士、哲学博士，约翰霍普金斯金梅尔癌症中心癌症遗传学与表观遗传学项目联合主任，该研究的共同资深作者
与其他寻找癌症相关基因突变的液体活检技术不同，片段组分析研究DNA片段如何被切割、包装和分布在基因组中，这适用于癌症以外的疾病，包括可能最终导致癌症发展的潜在健康问题，研究团队解释道。该研究还由肿瘤学教授 Robert Scharpf 哲学博士和肿瘤学助理教授 Jill Phallen 哲学博士共同领导。
“我们不寻找单个突变，这正是这项研究如此强大的原因，”第一作者、在 Velculescu 实验室工作的医学博士/哲学博士生 Akshaya Annapragada 说。“我们分析的是整个片段组，其中包含大量关于个体生理状态的信息。这些数据的规模，加上机器学习，使得能够为许多不同的健康状况开发特定的分类器。”
Velculescu 表示，美国约有1亿人患有肝脏疾病，使他们处于肝硬化和癌症的高风险之中。然而，他指出，现有的血液纤维化标志物灵敏度有限，尤其是在疾病早期。目前的血液检测无法检测早期纤维化，且对肝硬化的检出率仅约一半，而现有的影像学工具需要专门的超声或磁共振设备，并非所有患者都能获得。
“许多高危人群不知道自己患有肝病，”Velculescu 说。“如果我们能在纤维化发展为肝硬化或癌症之前及早干预，影响将是巨大的。”
他说，在某些情况下，对这些前驱疾病的早期检测可能产生更大的影响，从而提醒医生注意可治疗的病症，通过干预可能预防癌症的发生。
这项研究的起源可追溯到 Velculescu 团队2023年在《癌症发现》上发表的一项有关肝癌片段组的研究。在分析肝癌患者时，研究团队观察到一些纤维化或肝硬化患者的片段化图谱大致正常，但显示出疾病相关变化的微弱信号。这一观察促使他们聚焦于肝纤维化和肝硬化的片段组，以发现当前研究中所使用的疾病特异性模式。
在一个由570名疑似严重疾病患者组成的队列中，研究团队开发了一种片段化共病指数，能够区分查尔森共病指数评分高与低的个体——这是医生和研究人员常用的一种工具，用于评估其他健康状况如何影响患者的死亡风险。该片段组指数能够独立预测总生存期，并且在某些分析中，比传统的炎症标志物更具特异性。研究人员还发现，某些特定的片段化特征与较差的临床结果相关。
“片段组可以作为构建不同疾病分类器的基础，重要的是，这些分类器具有疾病特异性且不会交叉反应，”Annapragada 说。“肝纤维化分类器不同于癌症分类器。这是一种从同一基础平台构建的独特的疾病特异性检测方法。”
除了肝病，该研究还考察了一个其他疾病高危人群。研究人员还检测到了与心血管、炎症和神经退行性疾病相关的片段组信号。不过，研究人员指出，该研究中这些病例的数量不足以开发针对每种疾病的特定分类器，但表明了更广泛的适用性，这将是持续研究的一个重点。
研究人员指出，该研究中描述的肝纤维化检测方法是一个原型，尚未成为临床测试。他们表示，下一步工作包括进一步开发和验证肝病分类器，以及在更多的慢性疾病中探索片段组特征。
来源：
约翰霍普金斯医学
期刊参考文献：
Annapragada, A. V., 等人. (2026). 用于无创检测肝硬化及其他疾病的游离DNA片段组.《科学转化医学》. DOI: 10.1126/scitranslmed.adw2603.
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