摘要
新冠-19已被证实与急性期和长期认知功能障碍有关，包括记忆减退和注意力不集中等症状，以及焦虑、抑郁等神经精神症状。然而，这些认知和情感变化的神经病理生理机制尚不清楚。越来越多的证据表明神经炎症可能是多数急性期和急性后期神经功能症状的驱动因素。本研究通过1400余名在线参与者的大规模队列（包括既往感染SARS-CoV-2的个体和未感染者），采用涵盖警觉性、执行功能和情景长期记忆的认知测试电池，系统研究新冠相关认知障碍。结果显示，既往感染组在需要海马体参与的模式分离任务中表现出显著且特定的记忆损伤。这种损伤在控制年龄、性别、教育水平、抑郁、焦虑和压力等混杂因素后仍具有统计学意义。研究还发现感染后时间越长，模式分离能力越差，即使是自称已康复的个体也存在此现象。这些发现提示新冠病毒可能通过损害海马神经发生导致记忆功能障碍，为理解新冠后遗症的神经功能影响提供了重要依据。
引言
新冠疫情引发了全球性的健康、经济和社会动荡，其影响远超急性呼吸道症状。SARS-CoV-2感染已被证实与焦虑、抑郁、创伤后应激障碍、失眠等神经精神症状相关。此外，新冠幸存者普遍经历影响记忆、注意力和专注力的认知症状。这些症状在大量患者中存在，严重影响生活质量。尽管早期关注重点在呼吸和心血管并发症，但神经精神后遗症对患者健康和功能的影响日益受到重视。由于新冠症状可能持续超过急性期，全面了解这些神经精神症状的性质对有效诊断和治疗至关重要。
近期研究揭示了新冠的急后期效应，发现持续的认知症状。传统研究多依赖患者主观报告的问卷数据，但主观抱怨与客观实验结果之间存在约40%的不一致。最新研究采用直接认知功能测试发现感染后存在注意力、即刻和延迟语言记忆、学习能力等特定损害。这些认知功能损害的持续时间、影响因素和神经生物学基础尚不明确，可能是复杂多因素交互的结果。解析这些症状的精确机制对制定针对性干预措施、改善患者生活质量和功能恢复至关重要。特别是记忆、执行功能和注意力的损害可能严重影响个体的工作能力、教育参与和社会关系维系。
不同研究在评估新冠感染者记忆损伤时存在显著差异，包括年龄、性别、病情严重程度和感染后时间等因素。研究群体包含住院和非住院患者，重症患者需要重症监护、氧气治疗、气管插管、机械通气等治疗，且住院时间差异显著。此外，不同研究采用的测试方法和对照组设置也存在差异。Llana等人在系统综述中发现，6-58%参与者报告语言学习能力下降，长期和短期语言记忆分别下降4-58%和4-37%。视觉-空间记忆受损发生率10-49%，但研究显示急性期疾病严重程度与记忆损伤无系统关联。
神经影像学研究显示，急性后期新冠患者的大脑皮层和皮层下区域存在结构性和功能性改变。特别是海马体在感染后4个月和6个月的随访中表现出显著结构和功能变化。扩散张量成像（DTI）和磁共振成像（MRI）研究证实，新冠幸存者的海马体存在微结构改变和萎缩，这些变化与记忆损伤密切相关。结构性MRI显示海马萎缩，而DTI提供白质微结构分析。这些方法共同揭示了脑结构和微结构的双重改变。
海马体位于大脑内侧颞叶，对记忆和认知功能至关重要，特别是在学习和空间处理方面。损伤会导致记忆障碍和认知缺陷。齿状回（DG）作为海马体的重要亚区，在信息处理中起关键作用。其接收来自内嗅皮质的穿通通路输入，并通过苔藓纤维输出至海马CA3区，形成单向连接。作为记忆形成的"守门员"，DG参与模式分离过程，确保相似经历的独立编码。这种能力可减少高度相似记忆的干扰，与"识别记忆"（item memory）形成对比。识别记忆是识别和记住特定项目的记忆过程，独立于其上下文。与模式分离不同的是，识别记忆关注差异识别，而模式补全（pattern completion）指通过补充缺失信息来还原完整记忆表示的认知操作。模式分离和模式补全共同作用于关联记忆，使大脑能够独立存储记忆、通过部分线索检索，并灵活应用于新情境。
在神经元水平，DG的成年神经发生是一个独特现象，即成年后持续生成新神经元的能力。这种神经发生对大脑适应新体验和促进学习至关重要。多个模型探索了神经发生对DG结构和功能的影响，包括对神经架构和突触连接的改变。不幸为，DG容易受衰老和阿尔茨海默病等神经退行性疾病的神经发生减少影响。神经炎症是新冠导致海马损伤的重要因素，特别是细胞因子风暴引起的DG神经发生和突触可塑性改变。研究发现，新冠患者的脑脊液促炎因子水平升高，与认知症状相关。此外，海马体积萎缩与急性期系统性炎症标志物改变相关。其他潜在因素包括病毒直接侵袭、免疫反应、血管功能障碍和缺氧损伤。
神经炎症因子水平升高会抑制神经干细胞的增殖和分化，最终阻碍新神经元的生成。SARS-CoV-2感染不仅导致海马体细胞因子升高，还表现出神经发生减少的指标。Soung等人的研究显示，海马体颗粒细胞层的成神经细胞数量减少，说明新神经元生成受限。这种关键影响突显了成年海马神经发生对病毒的脆弱性，提示SARS-CoV-2感染可能通过影响神经发生导致认知功能下降。特别是模式分离功能受损，可能改变神经表征的独特性，导致相似记忆难以准确分离。这种记忆模式分离的缺陷可能导致记忆混淆、学习精度下降和记忆干扰增加。
研究采用大规模在线队列评估SARS-CoV-2感染对模式分离的影响。通过记忆相似性任务（MST）比较既往感染者和未感染者，发现前者在区分相似记忆方面存在显著缺陷。MST任务通过呈现旧项目（目标）、相似项目（诱饵）和新项目（干扰项），评估记忆辨别能力（LDI）和识别记忆（REC）。研究假设感染者在模式分离任务中的表现会显著下降，而识别记忆保持完整。结果验证了这一假设，显示LDI的显著降低，但REC保持完整。
研究还分析了疫苗接种对LDI的影响。在61名既往感染者中，接种疫苗者和未接种者的LDI无显著差异。这表明疫苗接种对观察到的记忆损伤无明显保护作用。研究同时纳入了警觉性任务、执行功能任务等，未发现感染者在这些领域的显著差异，但发现科西工作记忆任务的表现受损。
结果
问卷结果
研究发现既往感染者在PHQ-9抑郁量表、PSQ-20压力量表和WHO-5幸福感量表的得分显著异常。尽管感染组的抑郁水平分类为轻度（PHQ-9 5-9分），但其PHQ-9得分6.82（总样本均值）处于健康常模的88.1百分位。这可能反映疫情带来的双重影响：直接感染影响和社交隔离等社会心理压力。
长期记忆：记忆相似性任务
既往感染者在记忆相似性任务中表现出显著的LDI降低（感染者M=0.24，未感染M=0.32），且不受年龄、性别、教育等混杂因素影响。感染后时间越长LDI越低，即使是自称康复者仍存在显著缺陷。感染后症状数量与LDI呈负相关。而REC在两组间无显著差异（感染者M=0.80，未感染M=0.81），表明识别记忆保持完整。模式补全偏差分析显示感染者更容易错误地将诱饵项目识别为旧项目。
警觉性任务
感染状态对警觉性任务的平均反应时间和准确性无显著影响。感染者（M=359ms）与未感染者（M=351ms）在反应速度上的贝叶斯因子为0.45，提示数据提供轻度证据支持无组间差异。
执行功能测试
工作记忆
在Corsi积木顺行任务中，感染者（M=5.39）与未感染者（M=5.74）存在显著差异（β=-0.12, p=0.045）。而Corsi逆行任务无显著差异（p=0.151）。n-back任务准确性无显著差异。
灵活性
任务转换测试显示组间在特定转换成本（p=0.39）和混合成本（p=0.695）上无显著差异。
抑制功能
go/no-go任务中感染者（d'=2.83）与未感染者（d'=2.84）无显著差异（BF10=0.21）。停止信号任务显示感染状态对停止信号反应时间无显著影响（M=586ms vs 587ms）。
相关性分析
Corsi顺行任务表现与LDI呈显著正相关（r=0.29）。这提示海马体相关功能的相互影响。
讨论
本研究通过大规模队列发现，新冠感染与抑郁、压力和焦虑水平升高相关。尽管这些关联在控制人口统计学变量后仍显著，但GAD-7焦虑量表的关联仅为边缘显著。教育水平与焦虑评分的关系可能解释部分组间差异，但感染状态对心理健康的影响是独立的。
本研究的主要局限包括：①缺乏海马体的直接结构性评估；②未记录感染次数；③横断面设计限制因果推论；④依赖自报感染状态；⑤在线研究的环境控制不足。未来需要纵向设计和神经影像学研究。
研究的显著优势在于：①严格控制混杂变量；②采用敏感的认知评估工具；③广泛的参与者谱。研究发现不仅限于住院患者，非住院和自称康复者也存在特定认知缺陷。
研究建议：①加强新冠康复者的长期监测；②推广有氧运动促进海马神经发生；③优化饮食结构；④发展正念冥想干预；⑤重视睡眠质量；⑥探索SSRI类药物和美金刚的治疗潜力。研究指出这种认知损伤可能非新冠独有，其他病毒如流感、SARS-CoV-2等也可能通过系统性炎症影响神经发生。
方法
研究对象
通过社交媒体和德国卫生部门招募1405名参与者（18-90岁），其中495人未感染，910人感染（感染距测试平均11.15个月）。采用SosciSurvey平台进行调查，认知任务在Pavlovia平台完成。所有参与者签署知情同意，经海德堡SRH大学伦理委员会批准[EV2021-09]。
认知测试电池
测试包括记忆相似性任务、警觉性任务和执行功能任务（n-back、任务切换、go/no-go和停止信号任务）。这些任务采用标准化和可量化的方式评估认知表现。记忆相似性任务使用Corsi积木任务和Stark实验室公开刺激材料，通过模式分离和识别记忆的区分评估海马功能。
统计分析
采用R进行线性回归分析，控制年龄、性别、教育水平、抑郁、焦虑和压力等因素。计算Cohen's d效应量和贝叶斯因子（BF10）以量化证据强度。BF10大于10表示强证据支持备择假设，小于1/10表示强证据支持原假设。
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