亮点
- 本研究评估了儿童脑肿瘤幸存者的脑血管疾病(CVD)。
- 放射治疗后15年，80%的幸存者出现血管异常。
- 海绵状血管瘤的中位辐射剂量(Dmean)为40.25 Gy，微出血为39.5 Gy。
- MRI结果公布后，幸存者的生活质量基本保持不变。
- 儿科脑部放射治疗幸存者迫切需要专门的MRI随访和器官轮廓描绘指南。
摘要
背景与目的
描述儿童癌症幸存者(CCS)在接受脑肿瘤放射治疗后的脑血管疾病(CVD)的临床、影像和剂量特征，评估不同肿瘤类型的患病率，并评估对生活质量(QoL)的影响。
材料与方法
一项多中心前瞻性研究，研究对象为1990年至2002年间接受放射治疗(RT)的脑肿瘤患者。我们分析了临床结局、生活质量、社会人口学信息、RT剂量和磁共振血管成像(angio-MRI)，以研究微出血和海绵状血管瘤。
结果
共评估163名患者。放射治疗时的中位年龄为9.2岁(1.3–18.9)，纳入研究时的中位年龄为24.0岁(12–35)，放射治疗与纳入研究之间的中位间隔为15年。最常见的原发肿瘤是髓母细胞瘤(40.5%)、星形细胞和胶质瘤(19%)、生殖细胞瘤(15%)和室管膜瘤(11%)。
在131名患者(80%)中诊断出总计210个异常，主要是海绵状血管瘤(68.5%)和微出血(21%)。71名患者的血管异常辐射剂量可以评估。海绵状血管瘤的中位Dmean辐射剂量为40.25 Gy，微出血为39.5 Gy，动脉狭窄为39.5 Gy。在评估生活质量的8个健康方面中，有6个在MRI前后保持不变。患者对所提供的信息表示高度满意。
结论
在中位随访15年后，80%的CCS出现了脑部异常，主要发生在暴露于中位Dmean剂量40 Gy的小血管中。患病率从髓母细胞瘤的92.4%到颅咽管瘤的50.0%不等。需要制定风险器官轮廓描绘、随访和使用专用MRI序列筛查脑血管异常的指南。
关键词
脑肿瘤、放射治疗、儿科、血管疾病、晚期效应
引言
脑肿瘤是儿童和青少年中最常见的实体肿瘤，放射治疗是大多数病例多模式治疗的一部分。虽然生存率有所提高，但长期幸存者面临着显著的晚期效应，包括神经血管并发症。
儿科脑部放射治疗后的神经血管晚期效应包括大血管和小血管疾病。大血管疾病导致颅内大动脉的狭窄或闭塞，包括烟雾病，与普通人群相比，其发生短暂性脑缺血发作、颅内出血和缺血性卒中的风险增加[1,2,3]。小血管疾病包括微出血、海绵状血管瘤和白质改变，反映了早期脑老化伴随神经认知缺陷[4,5]。与局部放射治疗相比，全脑脊髓照射后小血管疾病更为常见[5]。
在随访的最初几年，通常会定期进行影像学检查，但通常不包括放射治疗前后对血管系统的系统性探索。一旦患者肿瘤缓解，影像学随访并不经常进行。
由于辐射对脑血管的剂量-体积效应尚未明确建立，本国家多中心横断面研究的目的是：a)调查儿童期脑部放射治疗后CVD的发生率；b)描述CVD及其与剂量的关系；c)评估对生活质量的影响。
材料与方法
患者
符合以下纳入标准的患者有资格参与本研究：
- 儿童和青少年脑肿瘤幸存者。
- 接受放射治疗时年龄<18岁。
- 由参与研究的法国儿童癌症学会(SFCE)12个儿科放射肿瘤学参考中心之一使用局部或全脑放射治疗，放射治疗始于1990年1月1日至2002年12月31日。
- 签署知情同意书。
排除标准：孕妇；有脑部MRI禁忌症的患者（植入物）；拒绝参与的个体。
患者选择和研究程序
患者接受了放射肿瘤学家或儿科肿瘤学家的临床评估和多模式MRI检查。记录治疗并发症、长期随访、最后一次MRI的日期和结果，以及患者的健康相关生活质量(QoL)问卷（36项简表健康调查(SF-36)）[6]、新的个人和家庭医疗事件，以及当前的社会人口学信息。
临床检查数据包括体重、身高、ECOG表现指数和神经系统检查。
影像数据
MRI采集协议是标准化的。MRI在1.5 T扫描仪上使用头部线圈进行。来自各中心的患者都在同一台MRI扫描仪上进行检查。
MRI序列包括：轴向T1、轴向FLAIR、轴向DWI（含ADC图）、轴向T2*、Willis环(CoW)的3D MR血管造影(TOF)。
MRI序列对所有患者都包含相同数量的切片（切片厚度：5 mm）和相同的切片间距。MRI参数详见补充表1。
进行了集中MRI审查，以确认当地神经放射学家描述的发现。举行共识会议以解决差异。异常进一步描述为动脉瘤、微出血、静脉异常、海绵状血管瘤、动静脉畸形(AVM)、烟雾病综合征、动脉狭窄或出血。
放射治疗数据
剂量信息包括放射治疗类型、治疗靶区体积、处方总剂量和每次分割剂量。治疗时期对应于2D或3D适形放射治疗时代。对血管病变的剂量通过剂量学重建进行评估，参数包括Dmax、Dmean和V60Gy。
质量生活
健康相关QoL(HRQoL)在研究纳入时(t0，MRI结果公布前)和向患者告知MRI结果后(t1)进行评估。t0和t1之间的中位间隔为1.8个月（平均：3.4个月，标准差：4.8个月；范围：0–24.2个月）；60名患者(36.8%)在同一天完成了两份问卷。SF-36已针对法语使用者进行验证和文化适应[6,7,8]，评估8个健康方面，评分从0到100。
统计分析
分类数据以频率和百分比表示。数值数据以均值和标准差描述。通过重复测量方差分析检验基线(t0)和MRI后(t1)之间QoL的差异。使用独立样本t检验或Mann-Whitney检验比较无异常和有异常患者之间的QoL。显著性阈值：p<0.05。所有分析均使用SAS软件进行。
结果
从2011年1月26日到2014年7月15日，确定了173名患者纳入研究，最终分析163名（7名患者拒绝MRI扫描，3名患者存在排除标准）。
表1列出了患者特征和接受的治疗。放射治疗时的中位年龄为9.2岁(1.3–18.9)，纳入研究时的中位年龄为24.0岁(12–35)，放射治疗与纳入研究之间的中位间隔为15年(8.4–22.9)。
最常见的肿瘤类型是髓母细胞瘤(40.5%)、星形细胞和胶质瘤(19%)、生殖细胞瘤(15%)和室管膜瘤(11%)，其中47%的肿瘤起源于后颅窝。
患者的个人病史包括神经纤维瘤病(5%)、血栓栓塞疾病(4%)、脂质紊乱(5.5%)和脑血管疾病(9.8%，包括16个海绵状血管瘤和2个动脉瘤)。家族史包括卒中(10.5%)、血压升高(21%)和胆固醇紊乱(15.5%)。这些数据指总队列(n=163)。在有和无放射治疗后脑血管异常的患者之间，个人或家族血管危险因素的发生率无显著差异。
初始治疗包括84%的患者接受手术和64.4%的患者接受化疗。141名患者在诊断时开始放射治疗，30名患者在复发时开始放射治疗，其中22名复发患者先前接受过放射治疗。治疗采用光子2D放射治疗或3D适形放射治疗。高风险计划靶区的平均剂量为52 Gy（范围：18–66 Gy）。
接受2D(n=81, 57.4%)和3D适形放射治疗(n=54, 38.3%)的患者之间，脑血管异常的发生率或类型无显著差异(p=NS)，这与这些计划技术历史过渡期间血管风险无变化一致。
患者主要是单身(83%)，5.5%至少有一个孩子。大多数患者已完成高中教育(69%)，就业率为52.5%。在58%的情况下，患者与伴侣或家人一起生活；3.1%被机构化。
如表2a所示，在检查的163名患者中，131名(80%)被诊断出210个放射治疗后异常。在纳入时，18%的患者出现预先存在的异常（38个预先存在+175个被研究检测到=213个总计；3个预先存在的异常在集中MRI审查后从最终的放射治疗后计数中排除，得出210个放射治疗后异常的确切总数*）。大多数是海绵状血管瘤(144/210, 68.5%)或微出血(45/210, 21%)。大多数患者表现为单一类型的脑血管异常(64.34%)，而不是多种类型。没有描述烟雾病或出血。
剂量数据见图2。海绵状血管瘤的中位Dmax和Dmean分别为52 Gy和40.25 Gy，微出血为45 Gy和39.5 Gy，动脉狭窄为50 Gy和39.5 Gy。
按放射治疗后间隔的异常检测分布：海绵状血管瘤(n=98名有剂量学数据的患者)在平均随访15.2年(SD: 3.6)时被检测到，48%在放射治疗后10–15年间被检测到，32%在15–20年间被检测到。微出血(n=35)在平均随访14.9年(SD: 4.4)时被检测到，37%在10–15年间被检测到，23%在15–20年间被检测到，26%在≥20年时被检测到。微出血在20年后继续被检测到表明风险不会随时间达到平台期。
图4显示了这3种血管异常的代表性图像。
还诊断出7个脑膜瘤，占所有异常的3.3%。
按肿瘤类型的脑血管异常见表2b：至少有一种血管异常的患者比例在不同肿瘤亚组中显著不同。髓母细胞瘤的患病率最高(92.4%)，其次是室管膜瘤(77.8%)、星形细胞/胶质瘤(71.4%)和生殖细胞瘤(70.8%)。颅咽管瘤的患病率最低(50.0%)。海绵状血管瘤的患病率从髓母细胞瘤的75.8%到颅咽管瘤的0%不等。微出血的患病率在室管膜瘤(38.9%)和生殖细胞瘤(29.2%)中最高。
按肿瘤类型的每个患者血管异常数量分布(表2c)：所有亚组中的大多数患者有0或1个异常。多个异常(≥2)在髓母细胞瘤(33.9%)和室管膜瘤(27.8%)中最常见。
异常的发生率与年龄、化疗或烷化剂无关。由于NF1患者数量少，无法评估NF1状态的影响。
放射治疗开始年份与随访期间诊断的放射治疗后异常数量/类型之间没有相关性(补充图1)。
当考虑所有患者或仅诊断出异常的患者时，研究基线和研究后QoL之间无显著差异。HRQoL评分在t0和t1时相同，除了身体健康(角色-身体RP)和异常患者的整体健康略高(图3)。
讨论
在这项前瞻性多中心横断面研究中，患者在12年期间接受治疗，放射治疗后中位随访15年，我们发现大多数幸存者出现放射治疗后脑血管异常，最常见的是海绵状血管瘤。所有异常部位的平均Dmean为40 Gy，Dmin剂量为12 Gy。随着从2D到3D放射治疗技术的转换，没有变化。我们证明了脑小血管中血管疾病的高患病率。
我们的结果与Trybula等人[9]和Haddy等人[10]的工作一致，并且还提供了额外的见解。虽然Haddy等人强调了放射治疗对脑血管的晚期影响，但其基于的剂量模型缺乏准确性，而我们的研究通过提供与每种血管异常相关的辐射剂量的详细分析，完善了这一理解。
尽管在我们的研究中没有与出血相关的死亡，但在大人群中，出血性死亡的风险已知在1%[7]到6.7%[9]之间。鉴于血管意外的风险，筛查的益处仍有争议。虽然Haddy等人[10]建议进行筛查，但Becker等人[11]基于对36名患者的回顾性分析的研究不支持这一建议。
Trybula等人的研究描述了剂量的作用，但没有描述质子治疗与光子治疗放射治疗的作用[9]。尽管我们的患者中没有接受质子放射治疗的，但质子放射治疗后大血管脑血管病变的发生率已被特别描述[12]，辐射诱导的脑血管病变与血管结构中的LETd值相关[13]。质子治疗通过实现快速剂量下降，可以减少暴露于中等剂量(36–40 Gy)的正常脑组织体积，与光子放射治疗相比，可能降低小血管疾病的风险[7]。血管疾病的风险与剂量呈正相关，与暴露年龄呈负相关[14]。然而，当CoW或视神经交叉的平均剂量超过52 Gy时，烟雾病综合征的风险仍然增加[15]，其发生率与光子放射治疗相当。
该队列中小血管疾病(海绵状血管瘤、微出血)与大血管疾病(动脉狭窄)患病率的差异反映了这些血管结构的不同放射敏感性：小血管在中等剂量(约40 Gy Dmean)下更容易受到辐射诱导的内皮损伤，而大口径动脉似乎需要更高的阈值(>50–52 Gy)才会发展为狭窄，这与最近的约束建议一致。本研究基于2D/3D放射治疗剂量评估的回顾性剂量学分析应在此背景下解读，因为现代剂量-体积约束分析将提供更精细的风险预测。
按随访间隔的异常检测分布显示，微出血在放射治疗后20年以上继续被检测到(26%的微出血阳性患者随访≥20年)，表明风险不会达到平台期。这是否反映了真正的新发病变或观察者对先前亚阈值变化的敏感性增加，无法从这种横断面设计中确定。
本研究有几个局限性。首先，因为我们优先考虑随访期长的病例，这些病例在许多情况下早于全面的数字归档，一些剂量分布仅可从剂量计划或治疗区域的纸质副本获得。尽管3D放射治疗是主要技术，但2D时期的数据不能完全推广到当代放射治疗。然而，儿科脑部放射治疗后的神经认知缺陷是多因素的，最近的一项回顾性研究表明，脑血管疾病和痴呆风险因素与认知障碍相关[16]。因此，未来的神经认知研究应包括血管评估[17,18]。
另一个局限性是数据采集(2011–2014)与出版之间的时间间隔。现代MRI扫描仪，特别是3 T扫描仪和磁敏感加权成像(SWI)，对小血管病变的敏感性显著提高[19]。我们在1.5 T扫描仪上使用5 mm切片厚度和T2*序列获得的结果，可能代表了该人群中脑血管异常真实患病率的保守估计。SWI可以进一步完善长期幸存者的风险分层，并进一步支持更新随访方案的必要性。
我们的研究有几个优势，首先是其前瞻性、大样本多中心横断面设计。此外，该研究专门分析了脑肿瘤的血管异常，这些异常是由脑部照射引起的，排除了接受胸部和/或颈部放射治疗的幸存者。我们还对大多数患者进行了剂量学重建，包括接受胸部和/或颈部放射治疗以治疗淋巴瘤或神经母细胞瘤的幸存者——但并非全部，因为许多治疗计划是在放射治疗数据的可检索通用格式之前提供的。
此外，我们的研究使用了同质的图像采集协议，允许检查大血管和小血管异常。所有参与中心的采集完全相同，包括切片厚度(5 mm)。我们还分析了随访期特别长的患者，特别是在手术和/或照射Willis多边形后[20]。第三个优势是卒中的系统识别[20]。
我们的研究结果强调了专用MRI技术在早期检测和表征血管异常中的关键作用。综合上述文章，指出了迫切需要制定协调指南，以优化儿童癌症幸存者的随访，利用剂量-反应数据改善风险分层[20]。
必须提高对进行放射治疗前血管成像重要性的认识。SIOP-E的放射肿瘤学工作组最近进行了一项关于血管晚期效应的欧洲调查[21]，显示只有少数儿科放射肿瘤学家受访者在放射治疗前进行血管成像，并且CoW通常不被纳入临床方案（39项正在进行的研究中有28项）且不受剂量约束（39项正在进行的研究中有31项）。
减少放射治疗后血管异常风险的一个明显第一步是系统性地勾画CoW[22]，通过使用适应的MR序列进行计划，将该区域的剂量约束设置为尽可能低，并考虑儿童和成人之间的解剖差异[23,24]。此外，AI驱动的自动轮廓描绘系统供应商可以加速这一功能[25]（随后进行彻底的人工验证[26]）。
此外，应向患者和/或其父母告知血管异常的长期风险，并提供有关大血管和小血管异常及其风险概率的具体信息。应给出健康饮食、不吸烟和定期体育活动的生活方式建议，特别是对于有大血管疾病风险的患者。
我们还可以改进对特定OAR应应用的剂量限制的理解，特别是CoW，正如全球PENTEC倡议[27]特别是Waxer等人[28]所尝试的那样，他们提出了一个模型，用于预测作为CoW或替代结构剂量函数的任何脑血管毒性的发生率。
接下来的问题是如何治疗这些血管病变。在没有脑部照射病史的成人不同环境中，最近发表的试验评估了治疗效果[29,30]。
基于我们的发现和回顾的文献，我们建议：对所有接受放射治疗的儿科脑肿瘤长期幸存者，每5年进行一次常规随访MRI，使用T2* SWI序列。考虑到观察到的高血管异常患病率，髓母细胞瘤或室管膜瘤患者应考虑更密集的监测（每2–3年一次）。对于出现广泛或进展性血管异常或具有额外血管危险因素（高血压、烟草使用、NF1）的患者，应进行多学科会诊。需要建立一个欧洲前瞻性登记处，以正式制定基于风险分层的随访指南。
结论
在这项关于放射治疗对儿科脑部血管影响的前瞻性、多中心、横断面研究中，在放射治疗后中位随访15年后，80%的CCS发展出脑血管异常，主要是中位Dmean约40 Gy的海绵状血管瘤和微出血。患病率从髓母细胞瘤的92.4%到颅咽管瘤的50.0%不等，反映了照射体积和总剂量的作用。需要在放射治疗计划阶段制定风险器官轮廓描绘、随访和使用专用MRI序列筛查脑血管异常的指南。此外，指南还应解决对长期幸存者进行脑血管异常的潜在筛查。
作者贡献声明
Anne Laprie: 撰写-审阅和编辑，撰写-原始草稿，调查。
Line Claude: 撰写-审阅和编辑，调查。
Emmanuel Desandes: 撰写-审阅和编辑，方法学，正式分析，数据整理。
Claire Alapetite: 撰写-审阅和编辑，调查。
Sabine Caron: 撰写-审阅和编辑，方法学。
Audrey Jorand: 撰写-审阅和编辑。
Julie Leseur: 撰写-审阅和编辑，调查。
Georges Noel: 撰写-审阅和编辑，调查。
Stephane Supiot: 撰写-审阅和编辑，调查。
Laetitia Padovani: 撰写-审阅和编辑，调查。
Marie Cantaloube: 撰写-审阅和编辑，调查。
Yasmin Lassen-Ramshad: 撰写-审阅和编辑。
Pierre-Yves Bondiau: 撰写-审阅和编辑，调查。
Aymeri Huchet: 撰写-审阅和编辑，调查。
Fatima Tensaouti: 撰写-审阅和编辑，可视化。
Valérie Bernier: 撰写-审阅和编辑，验证，监督，项目管理，方法学，调查，资金获取，概念化。
资金
Etoile de Martin, Enfant et santé, Ligue contre le Cancer, fondation Wyeth, Fondation EDF。
利益冲突声明
作者声明，他们没有已知的竞争性财务利益或可能被认为影响本论文报告工作的个人关系。
【全文结束】