减肥注射剂已成为减掉几磅体重的最新潮流。Ozempic和Wegovy（司美格鲁肽）等药物的效果非常显著，平均可使使用者减掉高达15%的体脂。
司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽1（GLP-1受体激动剂药物），模拟了我们进食后释放的一种天然肠道激素的作用。
这种肠道激素会触发多种生理反应，帮助调节体重，例如释放胰岛素帮助控制血糖水平、减缓胃排空（使我们感觉更饱更久），甚至告诉大脑的饥饿中枢抑制食欲。
但尽管GLP-1药物效果显著，并非所有使用者都能显著减重。所谓的"非响应者"是指在使用最高耐受剂量约六个月后，体重减轻不到5%的人群。研究表明，约10%-30%的患者属于这一群体。
许多被标记为对司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂无响应的人，并未正确服用药物或在达到足够治疗效果前就中断了治疗。研究表明，高达20%-60%的人在第一年内停止治疗，并且广泛存在低于推荐剂量使用药物的情况。
某些代谢问题，如胰岛素抵抗（身体细胞对胰岛素反应不佳），也可能阻碍司美格鲁肽的作用。睡眠障碍也可能抑制药物作用，因为睡眠不良会延迟身体自然GLP-1激素的释放。
同时服用其他可能导致体重增加的药物的人，如皮质类固醇和精神类药物（如抗抑郁药），也可能发现GLP-1药物对他们效果不佳。
但这些并不是一个人被标记为"非响应者"的唯一原因。
有趣的是，性别可能在一个人对这些药物的反应中发挥作用，研究表明服用司美格鲁肽的女性比男性减重效果更显著。
一项涉及47项随机对照试验、超过23,000名患者的研究发现，GLP-1药物在年轻、女性且未被诊断为糖尿病的参与者身上显示出最大的减重效果（因此他们具有更好的胰岛素敏感性）。
女性反应更好的一个原因可能是她们更高的雌激素水平。这种激素改善胰岛素敏感性并刺激GLP-1分泌。
图片说明：减肥注射剂对女性似乎效果更好。
某些人对GLP-1药物反应不佳的另一个原因是他们的基因构成。
科学家已识别出编码PAM（肽基甘氨酸α-酰胺化单加氧酶）酶的基因变异，这些变异似乎会导致GLP-1抵抗。约10%的人群携带这种基因变化。
携带这种基因变化的人循环GLP-1水平更高，但没有预期的生物学效果。这意味着，要达到与无突变者相同的反应，需要更多的GLP-1激素。这表明对这种激素存在明显的抵抗。
一项研究了近28,000名服用GLP-1药物的人的基因的研究，也发现了另一组受体基因GLP-1R和GIPR的基因问题。
这种基因问题导致了体重减轻和副作用的差异。有这些基因问题的人平均身体质量指数(BMI)和体重更高，更可能患有1型糖尿病和其他代谢问题。这些基因差异可能解释了为什么有些人服用GLP-1药物后无法减重。
另一个可能导致"非响应者"的因素与肥胖本身的原因有关。我们的身体基于四种不同类型的饥饿运作。如果药物针对的不是一个人肥胖的主要原因，那么看到的效果将很小。
第一种是我们的基础"慢燃"饥饿，这是我们身体绝对必须摄入的最低卡路里数（也称为我们的代谢率）。另一种饥饿是"饥饿肠道"，与真实的生理进食需求有关。我们的进食方式也可能由大脑驱动（称为"饥饿大脑"，我们因习惯或压力而进食）或由情绪驱动（称为"情绪饥饿"，我们为了应对感受而进食）。
对于有情绪饥饿的患者，GLP-1药物无法解决导致其暴食的焦虑和抑郁的根本原因。根据日本进行的一项观察性研究，情绪性进食者在使用GLP-1药物治疗时，体重变化不太显著。
因此，对于与情绪饥饿斗争并使用GLP-1药物的人来说，整合认知行为疗法可能很重要。对于"饥饿肠道"患者，高蛋白、高纤维饮食可以增强药物效果。
对于"饥饿大脑"患者，转换为替泽帕肽（商品名为Mounjaro）等双重激动剂可能有用，它针对两种消化激素：GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)。对于"慢燃"饥饿，阻力训练可以提高静息代谢率。
虽然减肥药物已被证明对许多人有效，但它们对并非所有人都有效这一事实表明，向开发精准肥胖医学迈进非常重要。这将涉及分析患者独特的基因和生活习惯模式，为其匹配正确的药物。虽然针对与无响应相关的变异进行基因检测并不常见，但它代表着确保患者获得更适合他们的疗法的下一步。
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