神经科学中的简化思维导致了一种以大脑为中心的视角。人们曾认为大脑是认知和情感生活的唯一仲裁者，通过血脑屏障（BBB）实现代谢隔离，并且在成年后结构上不可改变。相比之下，系统科学认识到人类机体是一个全生物体——宿主及其共生微生物居民的总和¹⁻²。也就是说，人体是一个生态系统，不仅包含人类细胞，还包含细菌、病毒、真菌和古菌。它所编码的基因组大约是人类基因组的150倍。
这第二基因组提供了人类细胞不具备的代谢能力，包括合成必需维生素、发酵不可消化纤维，以及至关重要的——产生神经活性分子。肠道微生物组从食管延伸到下肠道。这些肠道细菌与中枢神经系统、自主神经系统和外周神经系统相互作用，作为微生物组-肠-脑轴的一部分³。这种相互作用是一种双向通信网络。这种双向通信是一个主要的脑-身体网络，整合了环境线索和身体内部状态的信息。
该网络的核心是肠道内的感觉系统，即肠神经系统。它连接化学感觉上皮细胞和感觉神经纤维，将内感受信号传递到中枢神经系统。这个网络通过神经、内分泌和免疫系统将大脑的情感和认知中枢与肠道功能联系起来。因此，我们的肠道微生物组影响我们的行为、健康、智力和情绪。肠道还拥有自己的神经内分泌细胞群，称为肠内分泌细胞，约占上皮细胞的1%。
尽管数量稀少，但肠内分泌细胞散布在肠道中，产生许多调节消化、葡萄糖稳态和食欲的激素。肠内分泌细胞是肠道微生物群的关键传感器，也是肠-脑信号的中介。微生物依赖的循环肠道激素波动发生在胰高血糖素样肽1、肽YY、5-羟色胺、胆囊收缩素和胰岛素样肽中。这些激素中的大多数（如果不是全部）在胃肠道神经纤维、下丘脑和大脑其他区域都有靶点。
肠神经系统是自主神经系统的一个独立分支。它存在于整个胃肠道。胃肠道由200-600百万个神经元组成的网络密集支配。这些神经元支配胃肠道的所有区域。肠神经系统影响胃肠道的生理和功能，同时通过副交感和交感迷走神经通路与中枢神经系统通信。肠道微生物群和肠神经系统可以被视为一个肠内分泌器官。它是胃肠道的一部分，而胃肠道是人体最大的内分泌器官。
胃肠道也是人体通信网络中的一个枢纽。它含有体内最高浓度的免疫细胞。它是一个由200-600百万个神经元和数万亿的病毒、细菌、古菌和真核生物组成的网络，构成了人类肠道微生物组。肠道微生物组的组成受饮食影响⁴。膳食纤维对健康非常重要。它喂养厌氧细菌，这些细菌发酵纤维产生短链脂肪酸，包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。
短链脂肪酸是该轴内的关键信号分子，能够调节与神经退行性疾病相关的重要神经生物学过程，如阿尔茨海默病和帕金森病⁵。短链脂肪酸通过减轻神经炎症、促进神经发生、增强突触可塑性和维持血脑屏障完整性来发挥神经保护作用。这些作用主要通过表观遗传机制介导。丁酸盐作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，改变与神经元存活、炎症和代谢相关的基因表达。
短链脂肪酸还通过调节DNA甲基转移酶和TET酶来影响DNA甲基化动态。新发现表明它们涉及新型组蛋白修饰，如连接丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐等。此外，肠道来源的短链脂肪酸是大脑表观遗传景观的有前景的调节剂。阐明其机制有助于开发新的干预措施，包括饮食、益生菌和基于表观遗传的策略，用于预防和治疗神经退行性疾病。
丁酸盐上调脑源性神经营养因子，增强长期记忆，并维持血脑屏障的完整性。丙酸盐调节奖赏回路，减少神经炎症，并影响儿茶酚胺合成。乙酸盐是谷氨酸和γ-氨基丁酸合成的底物，也是小胶质细胞成熟信号。乳酸盐促进突触强度并上调脑源性神经营养因子。
短链脂肪酸还提供代谢燃料。丁酸盐可以进入克雷布斯循环，为高能量需求过程如神经突延伸和突触传递提供ATP。这种生物能量支持在海马体中至关重要，因为神经发生持续整个成年期。大脑必须灵活，并在需要时能够改变。神经可塑性是神经系统根据内在或外在刺激重组其结构、功能和连接的基本属性。它是学习、记忆、损伤恢复和适应环境的生物学基础。
神经可塑性需要一个受保护的环境。短链脂肪酸，特别是丁酸盐，上调血脑屏障内皮细胞中紧密连接蛋白的表达。紧密的屏障阻止全身毒素和促炎细胞因子的渗透，否则这些物质会损害突触功能。菌群失调导致短链脂肪酸产生减少，通透性增加，进而引发神经炎症。
这种相互作用是动态的。高脂饮食诱导的肥胖导致菌群失调，导致海马体中小胶质细胞过度修剪突触，损害记忆。恢复到健康的低脂饮食可恢复微生物平衡并停止这种病理性修剪，恢复认知功能。迷走神经（第X对脑神经）由约80%的传入纤维组成，将内脏信息传递到脑干。迷走神经刺激通过增加脑源性神经营养因子的表达和增强海马体中的长时程增强来增强神经可塑性。肠道细菌如空肠弯曲菌和鼠李糖乳杆菌可以直接激活这些迷走神经通路。迷走神经激活还抑制全身炎症，降低会抑制神经可塑性的细胞因子水平。
神经可塑性对于神经内分泌免疫系统根据内在或外在刺激重组其结构、功能和连接是必需的⁷。它是学习、记忆、损伤恢复和适应环境的生物学基础。许多神经和精神疾病目前尚未被处方药很好地治疗。肠道菌群失调是将抑郁症、焦虑症、自闭症谱系障碍、阿尔茨海默病和帕金森病联系起来的共同线索。神经可塑性部分通过表观遗传学实现——这是位于遗传学之上的控制层。
表观遗传学在不改变DNA序列的情况下调节基因表达。这些机制，包括DNA甲基化和组蛋白修饰，允许环境刺激塑造长期神经发育和突触可塑性。例如，DNA中的胞嘧啶可以连接或移除甲基基团。这可以开启或关闭向RNA的转录。当甲基基团添加到CpG位点时，它们通常起到抑制转录的作用。这是通过形成物理屏障阻止转录因子与DNA结合来实现的。
甲基化的DNA会招募特定蛋白质，如甲基-CpG结合域蛋白，这些蛋白进而招募组蛋白修饰酶，将DNA转化为紧凑、无活性的结构，称为异染色质。甲基基团的去除（通常由某些酶完成）会打开DNA结构，使其易于被转录因子和RNA聚合酶访问，从而允许基因表达。DNA甲基化对于正常发育、X染色体失活、基因组印记和转座元件的抑制至关重要。
虽然甲基化可以是一种稳定、长期的抑制方法，但它是动态的，可以响应环境因素或发育过程而变化。虽然5-甲基胞嘧啶是哺乳动物中最常见的修饰，但其他碱基如N6-甲基腺嘌呤和N4-甲基胞嘧啶也存在，特别是在原核生物中。
DNA缠绕在组蛋白上。组蛋白赖氨酸残基的乙酰化使染色质结构松弛，使基因易于转录。组蛋白去乙酰化酶移除这些乙酰基，使染色质浓缩并沉默基因表达。丁酸盐是组蛋白去乙酰化酶的有效抑制剂。通过抑制组蛋白去乙酰化酶，丁酸盐阻止组蛋白的去乙酰化，导致超乙酰化状态。丁酸盐导致组蛋白H3乙酰化增强，特别是在Bdnf基因的启动子区域。这种表观遗传开放允许转录因子如CREB结合并驱动BDNF mRNA的合成。类似地，酮体β-羟基丁酸通过在海马神经元中增加Bdnf启动子处的激活标记H3K4me3和减少抑制标记H2AK119ub来增强BDNF表达。
这建立了一条直接的分子通路，将膳食纤维摄入（丁酸盐生产的底物）与海马体中的基因表达联系起来，有效地通过微生物组将饮食与记忆形成联系起来。这些纤维常见于植物性食物中，如水果、蔬菜、全谷物和豆类。专门的细菌，包括双歧杆菌、拟杆菌、普雷沃氏菌和粪杆菌，分解这些纤维。主要的短链脂肪酸，包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，分别由特定的肠道微生物群体合成，并在宿主中发挥不同的代谢作用。丁酸盐增强肠道屏障，并通过抑制肠道黏膜免疫细胞中促炎细胞因子的产生发挥抗炎作用。
丁酸盐还进入体循环，影响肌肉和脂肪组织中的能量代谢，并穿过血脑屏障通过表观遗传机制提供神经保护。作为结肠细胞的主要代谢底物，丁酸盐作为I类组蛋白去乙酰化酶的有效抑制剂，促进屏障维持所需基因处的染色质松弛。丙酸盐通过抑制炎症小体激活和减少氧化应激来影响神经免疫。此外，丙酸盐通过与肠内分泌细胞和中枢神经系统通路相互作用来帮助调节饱腹感和能量平衡。
乙酸盐穿过血脑屏障，通过调节神经递质释放和小胶质细胞活性影响中枢神经系统功能。乙酸盐支持星形胶质细胞功能和谷氨酸循环，减少兴奋性毒性并保持突触完整性。乙酸盐通过组蛋白乳酰化参与下丘脑代谢调节。短链脂肪酸通过代谢和信号机制支持线粒体功能。短链脂肪酸进入线粒体基质，参与β-氧化和三羧酸循环，提供能量和还原当量。
短链脂肪酸还调节色氨酸5-羟化酶的水平。它有助于产生血清素，这是一种重要的神经递质和激素，在脑干和肠道中产生，调节情绪、睡眠、消化和食欲。身体约95%的血清素存在于胃肠道，刺激肠道蠕动。它提升情绪并帮助调节焦虑。短链脂肪酸还有助于产生酪氨酸羟化酶，这对于多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素的合成至关重要。这使它们能够影响大脑神经化学。此外，短链脂肪酸已被证明可以调节神经营养因子，包括神经生长因子、胶质细胞源性神经营养因子和脑源性神经营养因子。
这些因子参与大脑中神经元和突触的发育、存活、增殖和分化。相应地，观察到所有三种短链脂肪酸都能增强人类脑祖细胞的存活和生长，并促进有丝分裂。这些发现提供了关于短链脂肪酸在调节早期神经系统发育和海马神经发生中潜在作用的见解。短链脂肪酸在塑造中枢神经系统发育中的重要性。此外，短链脂肪酸可能有助于减轻各种神经发育和神经退行性疾病中的长期记忆、认知和焦虑。
肠道微生物组和微生物组-肠-脑轴也受到口腔微生物组的影响⁸。口腔-肠道轴构成了一条关键途径，通过该途径，口腔微生物及其成分调节胃肠道和全身免疫格局。通过吞咽、循环播散、免疫细胞运输以及细菌细胞外囊泡的释放，口腔细菌的成分（包括全细胞、DNA和脂多糖）可以到达胃肠道。在允许或病理条件下，这些微生物元素可能穿透黏膜屏障，使它们能够直接与肠上皮细胞、固有层免疫细胞和肠系膜淋巴组织相互作用。
这种相互作用重塑了黏膜免疫稳态，并启动了全身炎症级联反应。最近的研究揭示了口腔微生物组与影响远端器官的慢性疾病之间的强烈联系，包括代谢性、免疫介导和神经退行性疾病。在提出的机制中，口腔-肠道轴不仅代表了口腔和胃肠道之间的物理和生理桥梁，而且体现了跨区域微生物串扰和免疫整合的复杂性。
在转移到肠道后，口腔微生物可以改变定植模式，破坏微生物代谢，并激活黏膜免疫传感器，从而促进局部和全身免疫激活。例如，致病性口腔细菌已被证明会破坏肠道微生物生态，损害上皮屏障功能，并参与黏膜免疫传感器如TLR，共同导致局部炎症和远端器官的免疫激活。
这些过程在几种疾病的发病机制中越来越被认识到。肝脏通过门静脉在解剖和功能上与肠道相连，接收约70-75%的血液供应来自胃肠道。这种血管连接使得膳食营养素、微生物代谢物和易位的微生物产物持续输送到肝脏。口腔和肠道微生物组的菌群失调与肝脏疾病发病机制的联系越来越密切。口腔微生物可以破坏肠道微生物稳态，损害上皮屏障完整性，并促进内毒素血症。
这促进了微生物成分和代谢物通过门脉循环转移到肝脏，引发肝脏炎症和免疫失调。中枢神经系统也通过微生物影响。已知肠-脑轴通过神经、免疫、内分泌和代谢途径调节中枢神经系统功能。在此基础上，口腔微生物可能影响大脑免疫反应和神经生理学，特别是在神经退行性疾病如认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病中。流行病学研究已将慢性口腔炎症，特别是牙周炎，与认知能力下降和阿尔茨海默病风险增加联系起来。
注释
- Thornton, Owen R. 《微生物组-肠-脑轴作为神经可塑性的基本调节器：系统综述和荟萃分析综合》 北卡罗来纳大学。
- Smith, R.E. 《我们的第二大脑：肠神经系统和肠道微生物组》 Meer。
- Ohara, Takahiro E., 和 Elaine Y. Hsiao. 《微生物-神经上皮信号跨肠-脑轴》 自然综述微生物学。
- Smith, R.E. 《膳食纤维、肠道微生物组与健康：大脑、肠道和免疫系统之间存在不可否认的联系》 Meer。
- Xu, X. 等. 《微生物短链脂肪酸作为表观遗传介质：微调神经退行性疾病中的肠-脑轴》 Science Direct。
- Yassin, Lidya K., 等. 《探索微生物组-肠-脑轴：对大脑结构和功能的影响》 Frontiers。
- Li, Chunhao, Yue Fan, 和 Xingming Chen. 《口腔微生物驱动的沿口腔-肠道轴的免疫调节：从局部信号到全身炎症》 Science Direct。
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