【摘要】
重要性 因疑似缺血而出现心绞痛并接受冠状动脉造影的女性，常无阻塞性冠状动脉疾病（ANOCA/INOCA）。
目的 确定强化药物治疗（IMT）是否能降低疑似ANOCA/INOCA女性的主要缺血事件（主要不良心血管事件，MACE）。
设计 随机、前瞻性、盲法结局评估。
地点 美国71个中心。
参与者 2476名疑似ANOCA/INOCA的女性。
干预措施 强化药物治疗（IMT）——高强度他汀、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）和阿司匹林，对比常规治疗（UC）。
主要结局指标 主要终点：全因死亡、心肌梗死、卒中/短暂性脑缺血发作、因心绞痛或心力衰竭住院（MACE）。次要终点：主要终点的各组成部分、生活质量以及胜率。
结果 实际招募人数低于计划（n=2476），研究对象为老年人群（平均年龄64岁），基线时血压和低密度脂蛋白胆固醇控制良好，他汀和ACEI/ARB的使用率较高。在2.5年时，共发生421起事件（IMT组221起，UC组200起），主要终点无差异（IMT vs UC的HR=1.13，95% CI 0.94至1.37，p=0.20），次要终点也无差异。因心绞痛住院是MACE的主要组成部分。对混杂因素的敏感性分析显示，IMT与UC的估计HR为0.74，95% CI (0.352至1.558)，p=0.43。
结论与相关性 在疑似ANOCA/INOCA的女性中，结局以胸痛为主，强化药物治疗并未改善结局，尽管研究效力不足，无法得出其可能无益的结论。这些发现支持需要在这一因心绞痛住院、医疗资源消耗和较差生活质量负担沉重的人群中开展更多研究。
试验注册号 NCT03417388。
【引言】
心血管疾病，主要是缺血性心脏病（IHD），是女性死亡的主要原因和致残的主要因素。可改变的风险因素（高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖、超重和低体能）在这些女性中很普遍。在有症状和/或体征提示缺血并接受冠状动脉评估的女性中，高达70%无阻塞性冠状动脉疾病（CAD），这被称为无阻塞性冠状动脉疾病的缺血（ANOCA/INOCA）。先前被认为风险较低，但新出现的数据显示，与病例匹配的无症状个体相比，其主要不良心血管事件（MACE，包括死亡、心肌梗死（MI）、卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）、或因胸痛或心力衰竭（HF）住院）的风险高于预期。冠状动脉内皮和/或微血管功能障碍、冠状动脉痉挛、弥漫性非阻塞性动脉粥样硬化均被涉及，而最近一项研究描述了特定的内型。持续的心绞痛、高风险因素负荷和负荷试验缺血可识别最高风险者；然而，大多数风险评估低估了这些女性的风险。估计美国约有400万患者（>60%为女性）疑似患有ANOCA/INOCA，其医疗费用与阻塞性CAD相似。
先前的短期试点试验提示，使用高强度他汀类药物联合最大耐受剂量的ACE抑制剂（ACEIs）或血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）的强化药物治疗，可减少心绞痛、改善负荷试验结果和/或心肌灌注，并具有有益的冠状动脉内皮和微血管效应。然而，尚未进行更大规模和更长期的治疗试验。此外，ANOCA/INOCA缺乏I类治疗指南。当前的管理侧重于症状控制和主要风险因素管理（例如，常规治疗（UC））。与类似的无症状个体相比，持续的心绞痛症状导致反复发作的一级和二级护理，从而推高了医疗资源消耗。
鉴于疑似ANOCA/INOCA的症状负担、医疗资源消耗、较差的生活质量（QoL）和MACE风险，女性非阻塞性冠状动脉疾病缺血试验以减少事件（WARRIOR）试验被设计为一项大型、实用的MACE结局试验，旨在测试一种由在类似异质性女性队列中进行的试点药理学探针试验支持，并在通常就诊的临床环境中实施的策略。
【方法】
WARRIOR CAD试验是一项多中心、前瞻性、随机、盲法结局评估设计，采用提供IMT对比常规治疗的实用策略，计划在4422名临床稳定的疑似INOCA（因心绞痛但无阻塞性CAD）女性中进行。该试验在美国进行。方案已先前发表。
ANOCA/INOCA定义为：胸痛符合心绞痛或等效症状，严重程度足以因疑似IHD而接受临床指征的冠状动脉造影（通过侵入性冠状动脉造影或冠状动脉CT血管造影（CCTA）），但发现无阻塞性CAD。由于采用实用的即时护理设计，各中心识别出参与者有缺血症状和体征，并进一步记录其具有以下任何一项：胸痛、异常心电图、异常负荷试验、异常肌钙蛋白、呼吸急促和其他心绞痛等效症状。纳入标准为年龄≥18岁，非阻塞性CAD（主要心外膜血管直径减少0%-49%或FFR>0.80）。排除标准已详细说明，特别包括对ACEI和ARB或他汀类药物均不耐受，除非正在服用前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）抑制剂。绝经前女性尿妊娠试验阴性。符合条件的患者签署知情同意书。
【结局】
主要结局包括首次发生MACE的时间，即全因死亡、非致命性MI、非致命性卒中/TIA或因胸痛或HF住院。根据既往注册研究，因胸痛住院预计是最常见的MACE。次要结局包括：(1)主要结局的各个组成部分，(2)使用西雅图心绞痛问卷（SAQ）评估的生活质量，(3)心血管死亡，(4)重返工作岗位的时间，以及(5)医疗资源利用和成本效益（后两者将随后报告）。结局由各中心确定，源文件由临床事件委员会（一组包括卒中在内的心血管疾病专家）进行裁定。主要结局中使用全因死亡，因为心血管死亡在非阻塞性CAD中可能被低估，且全因死亡更不易受确定偏倚影响。
【数据采集与IMT分配】
一个集成的基于网络的实时修改版REDCap数据采集系统促进了招募、入组、随机化和结局收集。随机化按1:1比例进行，使用SAS V.9.4。该系统包括电子处方/快递邮件药房或当地药房，能够在3-4天内开具IMT药物（阿托伐他汀或瑞舒伐他汀）和ACEI（赖诺普利）（或ARB（氯沙坦））。使用结构化药物算法免费提供药物可带来更好的药物管理效果。
【启动与随访】
该研究于2018年2月9日启动。共有71个美国站点，使用基于网络的实时数据录入和管理。随机化后，IMT药物通过快递邮寄或由当地药房配送。随访时间为3、6和12个月，此后每6个月一次。如果发生不良事件，参与者需完成“医疗记录释放”，以准确记录发生的情况，并向数据安全监测委员会（DSMB）、临床事件委员会（CEC）、研究发起人和机构审查委员会（IRB）报告去识别信息。两组中IMT的依从性定义为联合使用高强度他汀、最大耐受剂量ACEi或ARB以及低剂量阿司匹林。IMT组污染定义为参与者未服用阿司匹林、未接受最大耐受剂量RAS阻断剂且未接受最大耐受剂量他汀；而UC组污染定义为参与者服用阿司匹林、并接受高强度RAS阻断剂和他汀。每月向各站点发送关于IMT不依从性及依从性改善策略的报告。每月举行PI/协调员电话会议，并审查依从性策略。DCC依从性PI联系PI和研究团队，审查不依从性并讨论改善部署IMT策略的方法。
【COVID-19的影响】
COVID-19大流行对试验产生了重大影响。最初，所有站点的招募工作暂停，因为大多数临床站点的所有非必要研究活动暂时停止。大流行的持续时间延长、急诊室拥挤、对就医的恐惧以及住院和心脏导管插入等半择期手术的限制，是导致筛查和入组人数减少的关键因素。
2022年11月14日，WARRIOR数据安全监测委员会针对大流行提出的建议是“继续试验，尽可能加大招募力度以达到最初目标，如果可能，招募更多接受过侵入性冠状动脉造影的女性，并专注于收集所有新入组参与者的生物样本库样本”。由于DSMB了解患者结局，一个独立审查委员会（对正在进行的结局结果设盲）被召集，并进一步建议继续试验并保留原始主要结局。在三次无成本延期后资金耗尽，研究于2025年2月15日终止。
【统计学考虑】
统计分析计划包含在在线补充文件中。所有随机分组之间的主要比较均遵循“意向治疗”（ITT）原则。在主要或次要结局中发生非致命事件的女性将继续留在试验中，并按照分配的治疗策略进行，直至研究结束。
主要结局的统计学比较采用“时间至事件”分析，基于从随机化到首次发生以下任何事件的时间：全因死亡、非致命性MI、非致命性卒中/TIA或因心绞痛或HF住院。试验设计估计的MACE减少20%的效应量源自他汀类药物、降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和ACEI/ARB降低血压（BP）的随机对照试验。计划的把握度考虑使用对数秩检验，在5%显著性水平下具有80%的把握度，假设如下：脱落率10%，UC组3年MACE率25%，随访期18个月，入组期24个月，失访率2%，污染率在10%至30%之间变化，得出计划样本量为4422。
呈现Kaplan-Meier曲线及对数秩p值。在主要分析中，使用按中心分层的Cox比例风险回归计算HR和95% CI。对以下次要MACE事件组合重复分析：(1)心血管死亡、非致命性MI或非致命性卒中/TIA的复合结局；(2)心血管死亡、非致命性MI或因胸痛或HF住院的复合结局；(3)全因死亡率；(4)心血管死亡；(5)总MI（致死性加非致死性）；(6)复苏的心脏骤停；(7)因胸痛住院；(8)因HF住院；(9)总卒中/TIA；(10)心血管死亡、非致命性MI、卒中/TIA或因胸痛或HF住院的复合结局。
对主要结局MACE的次要分析，考虑重复事件并将先前事件次数作为时间依赖性协变量，使用带有脆弱项的Andersen-Gill模型来描述重复事件。由于预期存在污染，一项敏感性分析使用逆概率加权法对参与者进行重新加权，以最小化随机化后的混杂。随时间变化的稳定权重计算为治疗稳定权重和删失稳定权重的乘积。治疗稳定权重定义为概率之比，分子是在给定随访月份坚持随机化策略的概率，分母是在给定随访月份坚持随机化策略的概率（根据协变量调整：既往随访访视中的IMT比例、随访访视、年龄以及以下基线值：体重指数、收缩压（SBP）、舒张压、心率、高密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇和SAQ7）。删失稳定权重定义为概率之比，分子是在给定随访月份被删失的概率，分母是在给定随访月份被删失的概率（根据基线协变量调整，列表同上）。这些概率基于逻辑回归模型，使用截至5年每个随访月份的可用数据进行估计。
【结果】
共有2476名女性在71个中心被随机分组。第一位患者于2018年2月9日随机化，最后一位于2024年1月18日随机化。共有4%的患者失访，在两组中分布均匀，并作为ITT纳入分析。按治疗分配的相关基线特征在表1中，两组相似。参与者反映了基线时血压、LDL-C控制良好，以及他汀、ACEI或ARB和阿司匹林的高使用率。主要不良事件列于在线补充文件中。
【主要结局】
MACE的中位随访时间为3.03年，范围从6个月到5年，平均为2.92年。总共发生421起首次事件（IMT组221起，UC组200起）。5年随访期间的事件率为17%（IMT组17.84%，UC组16.17%；p=0.26）。按中心分层的Cox比例风险回归（未调整）显示两组间无显著差异（IMT vs UC的HR=1.13，95% CI 0.94至1.37，p=0.20）。在5年时，IMT组共发生369起事件，UC组354起（脆弱模型HR=1.01，95% CI 0.85至1.21，p=0.92）。
【次要结局】
其他结局见表2和在线补充图S2。总体而言，因心绞痛/胸痛住院主导了MACE，非致命性MI和卒中/TIA较少。IMT组有4例心血管死亡，UC组有5例（HR=0.7，95% CI 0.2至2.48，p=0.58）。非心血管死亡和不确定原因的死亡见于在线补充表S2。
【治疗效果的异质性】
在探索性分析中，未发现主要结局的治疗效果存在差异的证据，无论基线特征如何，也无论是在预先指定的分析中（包括冠状动脉造影类型（ICA或CCTA）、风险因素、药物、SAQ7、年龄或中心）。一项按中心分层的预先指定Cox比例风险回归，比较与CCTA和ICA相关结局的差异，未显示交互作用具有统计学意义（p=0.65）。
【污染分析】
试验设计预期两组均会出现污染（交叉）。根据疑似ANOCA/INOCA注册研究（显示基线时他汀和ACEI/ARB的使用【接上文】
根据疑似ANOCA/INOCA注册研究（显示基线时他汀和ACEI/ARB的使用情况），我们预计UC组中高达30%的患者会服用IMT，而由于临床护理中观察到IMT的中等依从性，预计IMT组中高达30%的患者不会服用指定的IMT。最初，UC组中有16%的参与者正在接受IMT，而IMT参与者中只有48%坚持该策略。随着时间的推移，两组中IMT的使用率均下降。一项使用加权Cox比例风险回归模型（n=2176，具有完整的基线协变量，按中心分层）对污染进行的敏感性分析，得出IMT与UC的估计HR为0.74，95% CI（0.352至1.558），p=0.43。
【研究把握度和中间预测指标】
预期的MACE率来自疑似ANOCA/INOCA队列的注册研究。仅招募到计划人数的约60%，再加上MACE率低于预期（5年时为16%，而预期3年时为25%），导致检验MACE减少的把握度有限。该设计估计的MACE减少20%的效应量源自他汀类药物、降低LDL-C和ACEI/ARB降低血压的随机试验。因此，对作为MACE中间预测指标的LDL-C和血压进行了跟踪。在试验期间，IMT和UC组之间ACE/ARB药物的差异不足以导致两组间血压显著降低；然而，IMT组的LDL-C低于UC组（时间平均差异为7.6（标准误1.5）mg/dL，p<0.0001），而两组间血压无显著差异。
【讨论】
确定改善女性心血管健康的治疗策略是研究重点。WARRIOR的主要结局产生了中性结果，在已证明对高风险IHD人群有效降低MACE的策略中未观察到益处。总体MACE率为5年随访期间的17%，其中因心绞痛住院是这些事件的主要原因（83%）。
根据本试验结果，强化药物治疗在降低疑似ANOCA/INOCA女性的MACE方面无效，尽管有限的把握度无法得出其可能无益的结论。由于ACEi/他汀/阿司匹林的影响在组间并无显著差异，因此断言IMT无效在事实上是不正确的。考虑到临床转化，WARRIOR的中性结果不应被视为阴性试验，而应被视为一个机会，以更好地了解这一疑似ANOCA/INOCA人群的当代临床实践，并确定未来的研究以解决症状负担、发病率和风险。
值得注意的是，这一女性人群中的MACE主要由反复发作的心绞痛胸痛住院治疗驱动，并在5年内逐渐累积。这一结果突出了疑似ANOCA/INOCA女性相关的长期发病率。导致医疗事件发生的慢性心绞痛和不稳定症状将影响日常生活活动，导致缺勤以及社交和家庭功能受损。
WARRIOR试验在疑似ANOCA/INOCA女性中记录了5年随访期间因心绞痛反复住院的高负担。值得注意的是，自最初报告以来，这种发病水平并未改变。该试验扩展了先前相对较小的疑似ANOCA/INOCA干预队列，这些队列使用了心绞痛、冠状动脉血流储备和心肌灌注等中间结局。WISE研究者对78名疑似ANOCA/INOCA女性进行了一项基础药理学探针试验，随机双盲给予最大耐受剂量ACEI喹那普利与安慰剂，为期16周，结果显示心绞痛改善近20分（SAQ心绞痛频率评分从61升至82，p=0.037），同时收缩压有降低趋势（126±15至120±16 mmHg，p=0.38），冠状动脉血流储备改善。相反，一项使用雷米普利的较小试验（未影响血压）并未改善冠状动脉微血管功能障碍患者的心绞痛或冠状动脉血流储备。
从WARRIOR中吸取的经验教训应为未来临床试验的设计提供信息。由于基线时未收集通过侵入性或非侵入性检查证实缺血的证据，因此在血管运动内型方面存在诊断差距。参与者未按内型进行分层，目前也没有这些信息来帮助解释试验结果。未来的研究也可以从ANOCA/INOCA人群的当代研究中学习，这些研究包括内型指导的干预对生活质量和其他中间结局的影响。此外，通过CCTA确认的女性入组可能降低了MACE率以及心绞痛负担。虽然用于估计WARRIOR中心绞痛负担的既往注册研究报告了每日至每周的心绞痛频率和平均SAQ评分55-60，但WARRIOR基线平均SAQ评分为75，仅与轻度心绞痛（每月一次）一致，这很难改善。来自WARRIOR和其他当代试验（如iCorMicA）的信息，后者是一项实用、多中心、国际性的分层医学心绞痛临床试验，所有参与者均在基线时接受侵入性冠状动脉功能测试，将有助于为未来ANOCA/INOCA临床试验的设计提供信息。具体而言，试验设计的优势，如日益被认识的心绞痛人群生活质量差，将需要适中的样本量和安慰剂对照设计，因为结局是主观的；而心绞痛住院和MACE的结局试验则需要大样本量，并针对高风险人群，使用中心群组设计。
【局限性】
在这项开放标签的实用试验中，存在几个相关的局限性。MACE率低于预期，部分与大流行有关，导致把握度有限。IMT依从性低于预期，他汀、ACEI/ARB和阿司匹林的使用在UC组中逐渐增加。两组基线时LDL和血压控制相对良好，症状负担相对较低。COVID-19大流行限制了入组。具体到COVID的影响，急性冠脉综合征的入院率下降了高达48%，而心血管死亡率在大流行初期显著增加。最后，未来的ANOCA/INOCA临床试验应包括男性和更多非白种人，以便具有普遍性。
【结论】
在疑似ANOCA/INOCA的女性中，结局以胸痛为主，强化药物治疗并未改善结局，尽管有限的把握度无法得出其可能无益的结论。这些发现支持需要在这一因心绞痛住院、医疗资源消耗和较差生活质量负担沉重的人群中开展更多研究。
【全文结束】