一项新的研究揭示了一个常见基因如何在没有遗传突变的患者中导致阿尔茨海默病，为早期治疗铺平了道路。长期以来，阿尔茨海默病的病因一直困扰着研究人员，尤其是大多数老年人即使没有携带已知的突变也会表现出该疾病的症状。事实上，几乎所有65岁以上的人都会发展出一定程度的阿尔茨海默病病理。
但许多人并没有携带如APP、PSEN或MAPT等基因的突变，这些突变通常与早发性或遗传形式的疾病相关。更少的人携带APOE4或TREM2的风险相关版本。那么，为什么这种疾病如此频繁地出现，即使在那些没有通常风险因素的人中也是如此？
由加州大学圣地亚哥分校科学家领导的一项新研究提供了一个令人惊讶的答案。该研究表明，一个以前被认为只是阿尔茨海默病标志的基因实际上可能导致该疾病——通过破坏大脑细胞管理基因表达的方式。
这项发表在《细胞》杂志上的研究为检测和可能在症状出现之前治疗该疾病开辟了一条全新的途径。
具有双重身份的基因
这个基因是PHGDH，它产生一种参与生成丝氨酸（一种必需氨基酸）的酶。这种酶帮助胶质细胞（特别是星形胶质细胞）支持神经元。多年来，研究人员已经知道阿尔茨海默病患者的PHGDH水平会上升。其蛋白质和RNA在海马体、前额叶皮层和其他受疾病影响的大脑区域中的含量更高。
高PHGDH水平与更严重的认知症状和晚期疾病阶段（称为Braak分期）相关。这一相关性在多个患者群体和大脑样本中得到了确认。甚至在血液中，PHGDH的外泌RNA也可以被检测到，在一些患者中，它在症状出现之前就出现了。这使其成为一个很有前景的早期检测生物标志物。
但是，由加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院教授钟胜领导的团队希望了解更多。PHGDH是否真的会导致阿尔茨海默病？
隐藏角色的证据
为了找出答案，该团队在小鼠和实验室培养的人类脑器官上进行了实验。这些模型不包含通常与遗传性阿尔茨海默病相关的突变。当科学家增加这些模型中的PHGDH活性时，疾病恶化；减少PHGDH则减缓了疾病进程。这种明显的联系表明，该基因不仅仅是标记，而是直接参与其中。
但该基因已知的功能并不能解释这一点。其在丝氨酸生产中的作用对大脑发育至关重要。缺乏PHGDH的小鼠会出现严重的脑缺陷，在人类中，突变在发育过程中可能是致命的。这意味着去除其酶活性并不是解决方案。
这个谜题使研究人员开始思考PHGDH可能具有另一个以前未知的功能。
用AI破解密码
起初，科学家们不知道这个功能是什么。他们针对该酶在代谢中的作用进行的测试无法解释疾病的相关性。但在钟胜实验室的另一项研究中，显示阿尔茨海默病的大脑在控制哪些基因开启和关闭方面存在问题。这使团队提出问题：PHGDH是否与此过程有关？
他们转向人工智能来检查蛋白质的三维结构。分析结果令人震惊——PHGDH蛋白的一个小部分与已知转录因子的结构非常相似，这些转录因子有助于调节基因活性。这种形状使蛋白质能够附着在DNA上并改变星形胶质细胞中表达的基因。
这种“兼职”功能——像转录因子一样起作用——以前完全未知。这也有助于解释PHGDH如何在不影响其代谢功能的情况下导致阿尔茨海默病。
“这一发现确实需要现代AI技术来精确地构建三维结构，”钟胜说。
解锁新治疗方法
现在团队知道了PHGDH具有这种秘密功能，他们开始寻找阻断它的方法——而不影响其主要的丝氨酸生产工作。他们专注于一种名为NCT-503的小分子。这种化合物对丝氨酸的生成影响不大，但可以穿越血脑屏障，这是任何针对大脑的药物的关键特征。
使用AI工具，他们发现NCT-503可以进入蛋白质DNA结合区域附近的结合口袋。实验室测试证实它可以阻断PHGDH的基因调节功能。当研究人员将NCT-503给予两种不同的阿尔茨海默病小鼠模型时，结果显著。接受该化合物治疗的小鼠显示出较少的β-淀粉样斑块，并在记忆和焦虑行为测试中表现更好。
这些发现很重要，因为大多数阿尔茨海默病的治疗方法都是针对症状或在疾病晚期才起作用。许多治疗方法集中在清除已经形成的淀粉样斑块。但到那时，大脑损伤可能已经太严重了。
钟胜的团队采取了不同的方法。通过阻止导致斑块积聚的过程，他们展示了早期干预可能更有效。
“现在有一种具有疗效的治疗候选药物，有可能进一步开发用于临床试验，”钟胜说。他认为这可能会导致一类新的治疗方法——甚至可能是口服药片——能够在疾病早期更有效地进行治疗。
向临床试验迈进
尽管这一发现很有希望，但前方仍有挑战。小鼠模型并不是人类大脑的完美复制品，而且大多数可用模型都是基于遗传性阿尔茨海默病。自发性的晚发形式——最常见的形式——更难以模拟。
尽管如此，钟胜的团队仍然持乐观态度。下一步是改进候选药物并开始FDA批准所需的IND-enabling研究，以确定化合物是否足够安全，可以在人体中进行测试。
随着科学家们深入研究阿尔茨海默病的生物学机制，这项研究表明我们可能需要重新考虑这种疾病。它不仅仅是由有毒蛋白质积累引起的，还可能是由于大脑细胞管理基因的能力崩溃——而这种崩溃是由一个隐藏在显眼处的基因触发的。
PHGDH的“兼职”角色的发现不仅解释了许多人如何患上阿尔茨海默病，还指出了一个强大的方法来早期发现并可能在疾病剥夺更多人的记忆之前阻止它的发展。
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