斯坦福医学科学家设计了一种方法，使我们的季节性流感疫苗更加广泛有效，并可能保护我们免受具有大流行潜力的新流感变种的侵害。在一项将于12月20日在《科学》杂志上发表的研究中，他们已经在培养的人扁桃体组织中证明了这种方法的有效性。
流感季节已经到来，流感绝不是儿戏。每年，流感病毒都会导致数十万人死亡，数百万人住院。我们许多人接种的季节性流感疫苗旨在防止这种情况发生，通过提前告知我们的免疫系统，使其更快地准备与病毒作战。这一反应的关键成分是抗体的产生：特化蛋白可以像拼图块一样选择性地结合目标病毒，当结合得足够紧密且位置正确时，可以阻止病毒进入我们的细胞并在其中复制。
任何经典疫苗都会以非威胁的方式展示病原体的一个或多个免疫系统激活的生化特征（即抗原），这些抗原会被免疫系统的各种细胞仔细记录和记忆——这些细胞的任务是记住特定病原体的抗原，即疫苗针对的目标。当真正的病原体出现时，这种记忆会启动，唤醒那些原本休眠的免疫细胞，使其迅速行动，消灭病原体——最好是在它入侵任何细胞之前。
流感病毒表面布满了分子钩，用于附着在我们呼吸道和肺部的易感细胞上。这种钩状分子称为血凝素，是流感疫苗的主要抗原。
标准流感疫苗包含四种血凝素的混合物——每种常见流感亚型各一种。其目的是保护我们免受这些亚型中任何一种最终通过鼻孔进入并驻留在我们呼吸道中的感染。
然而，疫苗的效果并不如预期。近年来，其有效性在20%到80%之间波动，微生物学和免疫学教授、伯特和玛丽安·艾弗里家族免疫学教授马克·戴维斯博士说。
这主要是因为许多接种疫苗的人未能对疫苗中代表的一种或多种亚型产生足够的抗体，研究的资深作者戴维斯说。该研究的第一作者是戴维斯实验室的基本科学研究助理瓦姆西·马拉乔苏拉博士。
奇怪的是，我们大多数人只对其中一种亚型产生了强烈的抗体反应，戴维斯说。但他和他的同事们已经找到了为什么会这样发生的原因，并找到了一种方法，迫使我们的免疫系统对所有四种亚型产生强烈的抗体反应。这可能会大大增强疫苗在防止我们遭受即使是轻微的流感感染后果方面的能力，更不用说更严重的后果了。
工作原理
据戴维斯说，人们普遍认为，个体的免疫反应部分是由于免疫学家所说的“原始抗原罪”。这个想法是，我们第一次接触流感感染会使我们倾向于对感染病毒所属的亚型产生反应。随后的流感暴露，无论当前攻击我们的病毒亚型是什么，都会触发对首次接触亚型的优先甚至排他反应。人们认为，从免疫学角度来看，我们一生都会被第一次接触所标记，无论现在困扰我们的亚型是什么。
但事实并非如此。马拉乔苏拉进行的一项分析显示，主要是我们的基因，而不是第一次接触，推动我们的免疫系统对流感疫苗中的某一种亚型产生抗体反应。马拉乔苏拉在大多数人的免疫反应中发现了这种对不同流感亚型的不均匀反应（免疫学家称之为“亚型偏见”），包括77%的同卵双胞胎——以及73%的新生儿，他们从未接触过流感病毒或疫苗。
戴维斯团队找到了一种方法，诱骗我们的免疫系统关注疫苗中代表的所有四种亚型。以下是其工作原理。
B细胞——作为我们体内抗体工厂的免疫细胞——对它们制造的抗体非常挑剔。一个B细胞只会产生一种或极少数几种抗原形状的单一抗体种类。B细胞同样挑剔的是它会注意哪种抗原：即B细胞抗体会粘附的精确抗原。当这种抗原出现时，B细胞会识别并吞噬它。
这是第一步。
接下来，B细胞将抗原切成称为肽的小条，这些肽会显示在其表面，供游走的辅助T细胞检查，这些T细胞的后续刺激服务对于将抗原呈递的B细胞转变为抗体分泌的B细胞至关重要。
辅助T细胞和B细胞一样挑剔。一个辅助T细胞只会向展示其设计响应的肽的B细胞撒下“星光”——即使在这种情况下，也只有当该肽由B细胞产生的众多匹配分子珠宝盒之一握持时才会这样做。
但不同的肽需要不同的珠宝盒。而且，取决于遗传的运气，人们拥有这些专门珠宝盒的组合因人而异，这使得我们中的许多人拥有大量与某一流感亚型血凝素肽匹配的珠宝盒，但很少有与其他流感亚型肽匹配的珠宝盒。
在标准流感疫苗配方中，四种对应于四种常见亚型的抗原作为混合物中的单独颗粒传递。为了克服亚型偏见，戴维斯、马拉乔苏拉及其同事将所有四种抗原缝合在一起。他们设计了一种疫苗，其中四种血凝素变种化学结合在一个分子基质支架上。这样，任何识别并开始摄入疫苗中四种血凝素类型之一的B细胞最终都会吞下整个基质，并在其表面展示所有四种抗原的片段，从而说服免疫系统尽管有倾向性，但仍对所有抗原作出反应。
强迫B细胞“吃他们的西兰花”——即内化所有四种血凝素亚型，而不仅仅是味道最好的一种——有效地增加了表面展示来自每种亚型的血凝素衍生肽的B细胞数量，尽管仍然存在B细胞珠宝盒分子库存不均的问题。
这反过来又使辅助T细胞更有可能遇到它们讨厌的抗原样本。它们被激活，开始迅速增殖，分头寻找任何展示该抗原的B细胞，并激发它们的抗体生产。这些选定的B细胞也会增殖，最终大规模生产可能阻止流感病毒——无论其亚型如何——的抗体。
人扁桃体类器官
戴维斯、马拉乔苏拉及其同事通过将四抗原疫苗构建体放入含有来自扁桃体炎患者切除的扁桃体的活淋巴组织培养物中进行了测试。在实验室培养皿中，这些组织会自发重组为小的扁桃体球，每个都是一个“迷你我”，就像淋巴结一样——是抗体生产的理想环境。
果然，这些类器官中的B细胞识别并吞下了连接的四种血凝素分子中的任何一种，并可能在其表面展示了所有四种亚型的片段，从而招募了更多的辅助T细胞来启动其激活。结果是对所有四种流感毒株都产生了坚实的抗体反应。
人们非常担心可能导致下一次毁灭性大流行的病毒株：即禽流感或“鸟流感”，最近在美国加利福尼亚州、德克萨斯州和其他地区的废水和牛奶中检测到了这种病毒。虽然这种类型的流感目前还不能在人与人之间轻易传播，但它可能会突变获得这种能力，因此被视为一个重大的潜在风险。
科学家们进一步证明，通过使用五抗原构建体（将四种季节性抗原与禽流感血凝素连接在一起）接种扁桃体类器官，可以显著增强对禽流感的抗体反应，而仅用禽流感血凝素或将其与四种季节性抗原分别构建的组合接种时，反应较弱。
“通过这种方式克服亚型偏见可以导致更有效的流感疫苗，甚至可以扩展到引起禽流感的毒株，”戴维斯说。“禽流感很可能引发下一次病毒大流行。”
戴维斯和马拉乔苏拉是斯坦福大学技术许可办公室为与其耦合抗原方法相关的知识产权申请专利的共同发明人。
辛辛那提大学医学院的研究人员也参与了这项工作。
该研究得到了美国国立卫生研究院（资助编号5U19AI090019、5U19AI057229、5U01AI144673、75N93019C00051和U01AI144616）和霍华德·休斯医学研究所的资助。
(全文结束)
