摘要
引言 近期随机临床试验表明，ST段抬高型心肌梗死患者进行非罪犯病变血运重建有益。然而，血运重建应在初次手术时还是后期进行尚不明确。
方法与分析 瞬时无波比引导的急性心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗中的多支血管血运重建试验是一项多中心、随机对照、前瞻性开放标签试验，采用盲法终点评估。在成功的直接经皮冠状动脉介入治疗后，符合条件的伴有残余非罪犯病变的STEMI患者被随机分配，在初次手术期间接受瞬时无波比引导的非罪犯病变治疗，或在4天至6周内接受延迟的心脏磁共振引导管理。研究的主要终点是12个月随访时全因死亡、复发性心肌梗死和因心力衰竭住院的复合事件。临床随访包括3个月时的问卷以及直接经皮冠状动脉介入治疗后6个月和12个月的门诊就诊。此外，还将进行成本效益分析。
伦理与传播 本试验已获得阿姆斯特丹大学医学中心医学伦理委员会的许可。试验的主要结果将在一篇主要文章中分享，亚组分析或衍生研究将在次要论文中分享。
试验注册号 NCT03298659。
背景
直接经皮冠状动脉介入治疗是ST段抬高型心肌梗死治疗的基石。然而，约50%的STEMI患者存在多支血管冠状动脉疾病，定义为狭窄程度>50%的非罪犯病变。多支血管疾病患者心血管 morbidity 增加，1年后死亡率增加2.5倍。在稳定型冠心病中，已知血流储备分数引导的血运重建可减少重复血运重建的需求，且不增加手术风险。然而，在稳定型冠心病中，常规有创策略并不影响死亡、再梗死或因心力衰竭或心脏骤停住院的硬终点。
与稳定型冠心病不同，在STEMI背景下，非罪犯病变血运重建的获益有所不同。PRAMI试验发现，血管造影引导的非罪犯病变PCI降低了心脏死亡、非致死性心肌梗死和难治性心绞痛的复合终点发生率。类似设计的CvLPRIT试验显示，完全PCI组的紧急血运重建显著减少。在DANAMI-3-PRIMULTI和COMPARE ACUTE试验中，将FFR测量纳入研究方案得到了类似结果，减少了完全PCI组的重复血运重建。这些随机对照试验的结果表明，非罪犯病变PCI，无论是在直接PCI期间还是住院期间后期进行，均优于保守治疗。
因此，2017年ESC指南更新建议，对STEMI患者应在出院前考虑非罪犯病变PCI。然而，非罪犯PCI的最佳时机仍未知。完全血运重建应在初次手术时完成还是作为门诊方案的一部分尚不清楚，且尚未在随机对照试验中评估。正在进行的iMODERN试验的主要目的是确定STEMI后非罪犯病变治疗的最佳时机，比较初次手术期间的非罪犯PCI与方案化的分期PCI（在初次手术后4天至6周内，由心脏磁共振引导）。
方法 iMODERN试验设计与人群
本试验将根据2013年SPIRIT声明进行描述。参与中心遍布欧洲。共1146例STEMI患者将以1:1的比例随机分配至初次手术期间接受瞬时无波比引导的非罪犯病变PCI组，或分期负荷灌注心脏磁共振引导的非罪犯病变PCI组（在4天至6周内进行）。研究假设是，通过直接治疗有生理学意义的非罪犯冠状动脉狭窄来消除心肌缺血，将导致12个月随访时全因死亡、复发性心肌梗死或因心力衰竭住院的复合主要终点事件减少，并降低医疗成本，与延迟完全血运重建策略相比。
试验入选标准
在成功治疗罪犯病变后，立即纳入伴有一处或多处适合PCI的非罪犯病变的STEMI患者。所有符合条件的患者将按照2017年ESC指南进行治疗。存在至少一处50%-90%（目测）非罪犯冠状动脉病变且适合PCI血运重建、无排除标准的患者，将在直接PCI后立即由治疗医生口头征得同意（请参阅框1和框2了解所有纳入和排除标准）。
（框1 纳入标准：年龄18岁及以上；临床表现为ST段抬高型心肌梗死并在症状发作12小时内成功进行直接PCI；伴有一处或多处其他非罪犯冠状动脉病变，狭窄>50%且适合PCI血运重建（即最小直径2mm）。）
（框2 排除标准：既往有ST段抬高型心肌梗死或冠状动脉旁路移植术史；血流动力学不稳定、呼吸衰竭、Killip分级≥III级；已知eGFR<30 mL/min；已知负荷心脏磁共振禁忌症（如严重幽闭恐惧症、金属植入物、严重肾功能衰竭、严重哮喘）；拒绝或无法提供知情同意；因非心血管合并症导致预期寿命不足12个月；慢性完全闭塞；左主干狭窄（>50%）；梗死相关动脉残余非罪犯病变；复杂的非罪犯靶病变；妊娠。）
随机化与治疗
患者将使用中心Syncrony EDC在线随机数生成器进行随机化，采用每个中心的分层区组设计。随机化将按非罪犯病变位于前降支近段或中段进行分层。研究治疗流程图见图1。如果负荷灌注心脏磁共振因临床或实际原因不可行，医生可决定进行分期瞬时无波比引导的非罪犯病变血运重建。
（图1 研究流程图：随机化过程、研究程序和患者随访概述。CMR：心脏磁共振；iFR：瞬时无波比；LAD：前降支；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；STEMI：ST段抬高型心肌梗死。）
初次手术非罪犯病变评估
在随机分配至初次手术期间接受瞬时无波比引导的非罪犯病变治疗的患者中，将进行压力导丝评估。简述：压力信号归一化至主动脉压，然后将导丝尽可能远地推进至非罪犯病变远端。然后，在至少10个心动周期内获取压力追踪，之后可计算瞬时无波比为无波期内的远端压力与近端压力之比。测量后将进行漂移检查。如果漂移值超过±0.02，则重复归一化和瞬时无波比测量。按方案，瞬时无波比≤0.89的非罪犯病变将在初次手术期间或24小时补救窗口内进行PCI血运重建。图2展示了一例瞬时无波比阳性病变并成功接受PCI的病例。
（图2 直接病变评估：来自瞬时无波比引导初次手术血运重建组患者的血管造影图像。(A)显示罪犯血管RCA，在黑色箭头处通过直接PCI植入2枚DES进行治疗。(D)显示两处非罪犯病变，分别测量了瞬时无波比值(B和E)。两处病变均缺血阳性（iFR D1=0.50，iFR LAD=0.84），并在初次手术期间接受了额外PCI，之后(C,F)显示血流完全恢复。D1：第一对角支；DES：药物洗脱支架；iFR：瞬时无波比；LAD：前降支；pPCI：直接经皮冠状动脉介入治疗；RCA：右冠状动脉。）
分期心脏磁共振引导的非罪犯病变评估
心脏磁共振将在初次手术后4天至6周内进行。使用临床1.5或3T扫描仪和相控阵心脏接收线圈。所有图像均为心电门控，并在轻度呼气末屏气下使用专用心脏磁共振方案获取。首先使用标准平衡稳态自由进动序列获取长轴电影图像。然后对心脏基底、中部和心尖短轴进行负荷灌注方案的试运行。在正确的轴位规划后，以140 μg/kg/min静脉输注腺苷4分钟，如无血流动力学反应则增至210 μg/kg/min。4分钟后，以4.5 mL/s注射钆对比剂。对比剂到达右心室后，进行屏气，获取饱和恢复单次激发梯度回波序列图像。正常情况下，对比剂以相同速率洗入整个心肌。然而，在存在一处或多处冠状动脉狭窄时，对比剂洗入心肌将受损，表现为负荷序列上低增强区域，而周围区域则显示清晰的对比剂洗入，目测报告为灌注缺损。随后，通过连续短轴切片完整评估心肌功能，覆盖整个左心室。随后在对比剂注射后10分钟进行所有长轴和短轴切片的晚期钆增强成像，使用二维反转恢复、破坏梯度回波序列和自定义最佳反转时间以正确抑制正常心肌。最后，获取静息灌注图像。
中央图像收集
所有血管造影和心脏磁共振图像将集中收集在基于网络的平台（Webpax）上。瞬时无波比评估将在当地进行。二次读片用于质量评估由Cerebria完成。包含罪犯和非罪犯病变位置、扫描细节和对比剂剂量的一份心脏磁共振表格将发送至核心实验室。核心实验室医生将使用心脏磁共振表格中的信息，并评估冠状动脉造影，将非罪犯病变分配给由狭窄后冠状动脉供血的心肌区域。然后，对负荷和静息灌注心脏磁共振图像进行视觉解读，以确定非罪犯病变是否存在缺血。如果至少一个心肌节段或超过6%的心肌在指定非罪犯病变区域出现灌注缺损，则非罪犯病变被视为阳性。心脏磁共振核心实验室报告用于指导血运重建决策，并将在24小时内返回研究现场。如果缺血阳性，患者将接受后续的非罪犯病变PCI。
随访
患者将在6个月和12个月随访时到门诊进行临床评估，包括简要病史、体格检查和心电图。通过医疗消费问卷、生产力成本问卷、西雅图心绞痛问卷、EuroQoL 5维5水平问卷和明尼苏达心力衰竭生活质量问卷评估成本效益和治疗效果。在1小时、7周和3个月随访时完成EQ-5D-5L、SAQ、iMCQ和iPCQ问卷。在12个月随访时，采用EQ-5D-5L、MLHQ、SAQ、iMCQ和iPCQ，以增加对成本和获益的增量视角。随访将在3年和5年时通过电话随访完成。在每次随访时，将在匿名化Syncrony EDC模块中记录全因死亡、复发性心肌梗死、全因住院、卒中、新发心力衰竭、不稳定型心绞痛、支架内血栓形成（根据学术研究联盟提出的标准定义和分类）、重复冠状动脉造影和任何新的非计划血运重建的发生情况。将记录靶病变失败，定义为包括心脏死亡、心肌梗死或临床驱动的靶病变血运重建（经皮或冠状动脉旁路手术）在内的非罪犯病变治疗失败。作为研究随访的一部分，不进行额外的血液采样或影像学检查。
患者参与
所有入组患者将收到用其母语撰写的主要试验结果邮件。结果也将分享在试验网站上。此外，荷兰心脏委员会将协助将试验结果传播给荷兰患者支持团体。
终点与统计分析
复合主要终点是12个月随访时全因死亡、复发性心肌梗死和因心力衰竭住院的复合事件。次要终点包括6个月时的主要终点、心脏死亡、缺血性和出血性卒中、短暂性脑缺血发作、大出血、不稳定型心绞痛、血运重建、冠状动脉造影、支架内血栓形成以及完全瞬时无波比引导血运重建与心脏磁共振引导治疗的成本。将记录靶病变失败，包括12个月、3年和5年随访时的心脏死亡、心肌梗死或临床驱动的靶病变血运重建（经皮或旁路手术）。所有结果将采用意向性治疗分析，即每位患者根据初始随机分组进行分析，无论实际接受何种治疗。最后，从社会角度评估成本效益和成本效用分析终点，以每预防一次心脏事件（全因死亡率、复发性心肌梗死和因心力衰竭住院）的成本和每质量调整生命年的成本作为主要健康经济学结果。预先指定的亚组分析包括糖尿病 vs 无糖尿病、女性 vs 男性、梗死病变长度三分位数、梗死血管三分位数、STEMI发病至直接PCI时间、非罪犯病变位于LAD第6或7段、前壁STEMI以及肌钙蛋白水平高于中位数 vs 低于中位数。
样本量计算
本研究旨在评估和比较瞬时无波比引导初次手术血运重建组与心脏磁共振引导组在12个月后主要终点的差异。假设基于先前文献，心脏磁共振引导组主要终点发生率为16%，则需要153个主要终点事件，由1146例患者提供，以使研究具有80%的把握度检测到35%的相对风险降低（即HR为0.63），双侧α水平为5%。
伦理与传播
本试验已获得阿姆斯特丹大学医学中心医学伦理委员会的许可。为解决在急诊手术过程中获取知情同意的困难，研究团队将在初次手术后和初次住院期间提供额外信息。然后，将根据《赫尔辛基宣言》获得书面知情同意。中期源数据验证和监测将通过持续的中心数据监测、远程监测访视和现场监测访视进行。一名医学监测员将审查所有不良事件以评估安全性趋势和风险。一个临床事件委员会将参与裁定感兴趣的不良事件。CEC将评估试验的主要和次要终点，并确定不良事件是否符合这些终点的方案特定标准。一个数据安全监测委员会将以咨询身份行事，监测患者安全并评估试验进展。DSMB将在试验期间召开三次会议，即当25%、50%和75%的患者达到12个月随访里程碑时。总之，本试验的主要结果将在一篇主要文章中发表。衍生研究和亚组分析将在次要论文中分享。
当前状态
目前，有33个参与中心已纳入524例患者。参与站点及其主要研究者的名单见在线补充附录A。招募于2017年12月开始，预计持续到2021年。由于当前COVID-19疫情，入组已暂停，随访访视通过电话进行。终点数据将按计划收集。一旦当地国家公共卫生机构允许，并在通知当地医学伦理委员会后，将重新开始入组。由于这是一项国际研究，各站点可能根据当地政策在不同时间点重新启动入组。
讨论
本试验旨在以足够的统计功效检测硬临床终点，确定STEMI患者非罪犯病变PCI的最佳时机。近期发表的COMPLETE试验结果支持对STEMI合并多支血管病变的患者进行完全血运重建可降低心血管死亡和心肌梗死。接受完全血运重建治疗的STEMI患者生存期更长，新发心肌梗死的风险更低。在该试验的治疗组中，住院期间（n=1353）或后期（n=663）进行非罪犯病变PCI的患者结局之间没有差异。然而，COMPLETE试验并未回答非罪犯PCI应选择“立即”还是“延迟”策略的问题，因为完全血运重建并非在初次手术期间进行，这与当前试验的一个主要区别——我们推测立即消除非罪犯病变可改善硬终点。因此，在COMPLETE试验之后，进一步明确STEMI患者非罪犯PCI的正确时机构成了一项紧迫的研究目标。
直接非罪犯病变治疗
在STEMI患者中，非罪犯冠状动脉存在狭窄可能与较差结局相关的几种潜在机制。与大多数稳定的多支血管病变患者不同的是，急性STEMI合并多支血管病变的完全血运重建可能对心脏功能产生直接影响。这是因为在STEMI患者中，梗死心肌邻近区域对血流的需求更高，以代偿突然功能失调的心肌。非罪犯血管中具有生理意义的狭窄削弱了这一重要代偿机制，可能导致灾难性后果如泵衰竭，或使原有狭窄的血流限制效应更加明显（即在心肌需氧量较高的情况下产生缺血）。导致非罪犯区域心血管事件的第二个机制与以下事实相关：导致罪犯血管斑块溃疡和血栓形成的病理生理过程（可能与全身炎症有关）可能在非罪犯冠状动脉中持续存在。使用光学相干断层扫描，Kubo等人记录了心肌梗死后易损冠状动脉病变的泛动脉炎过程。与非罪犯病变相比，急性心肌梗死患者的非罪犯病变中更频繁地存在易发生斑块破裂的薄纤维帽。最后，心肌梗死期间发生的促血栓形成环境可能使非罪犯病变特别容易发生斑块破裂。
上述机制的存在——非罪犯血管狭窄可能放大罪犯血管区域心肌梗死的后果——为在STEMI患者中立即治疗缺血性病变（即在初次手术期间）提供了理由。事实上，最近一项回顾性研究表明，与分期再灌注相比，立即完全再灌注可减少主要不良心脏事件。此外，考虑到FAME I试验，基于生理学指标（即有创压力测量或无创缺血检测）的血运重建与仅基于血管造影狭窄严重程度的血运重建相比，可能通过减少不必要的PCI来改善结局，提高患者安全性。在当前试验中，选择了瞬时无波比，因为它比血流储备分数更简单、更具成本效益，且在大型前瞻性随机对照试验中主要不良心脏事件相似。此外，瞬时无波比在STEMI急性期相对稳定，因为它受微循环障碍的影响较小，而微循环障碍是一个重要的混杂因素。此外，在STEMI直接PCI手术期间测量的瞬时无波比值与中位随访16天时的瞬时无波比值相比，具有89%的阴性预测值。在此期间，瞬时无波比显著升高，表明它适合用于排除非罪犯冠状动脉疾病的存在。最后，使用瞬时无波比与血流储备分数相比，可缩短手术时间并改善患者舒适度，因为瞬时无波比不需要输注腺苷。
心脏磁共振引导的非罪犯病变评估
心脏磁共振正成为一种广泛可用的工具，常用于评估急性心肌梗死后疑似冠心病的患者。建议将无创缺血检测作为冠状动脉造影的“守门人”，因为逐步方案可降低每质量相关生命年的医疗成本。心脏磁共振是一种无辐射的无创成像方法，可结合评估心肌功能、灌注和梗死面积。为了区分真正的缺血和梗死，心脏磁共振提供了独特的能力，通过一次检查中具有高空间分辨率的晚期钆增强成像来区分灌注缺损和不可逆损伤的心肌，如图3所示。完整的心脏磁共振方案可在30分钟内提供这些信息。在安全性方面，对于有胸痛和心血管危险因素或运动平板试验阳性的患者，负荷灌注心脏磁共振引导的方法在预防主要不良心脏事件方面不劣于血流储备分数引导的方法，所有患者均未证实有冠心病。部分原因是心脏磁共振引导的血运重建显著减少了PCI的数量。
（图3 来自心脏磁共振引导完全血运重建组患者的典型示例。(A)虚线箭头表示血栓和RCA闭塞。(B)近段和中段LAD存在70%–80%的非罪犯病变（实线）；(C, D) 直接PCI后4周进行负荷灌注心脏磁共振，显示两个灌注缺损，其中实线表示非罪犯LAD病变引起的缺血（C），无晚期钆增强，而虚线表示RCA区域由心内膜下梗死引起的灌注缺损（D）。CMR：心脏磁共振；LV：左心室；LAD：前降支；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；P：乳头肌；RCA：右冠状动脉；RV：右心室。）
撇开技术优势和缺点不谈，已知有一处或多处灌注缺损的STEMI患者（在SPECT上），当进行额外PCI时，与仅接受最佳药物治疗相比，其MACE结局显著改善，生存率也显著提高。这一发现与最近的ISCHAEMIA试验结果形成对比，在该试验中，对缺血性病变进行血运重建并未改善稳定性冠心病患者的硬终点，这是一种本质上更稳定的疾病。目前尚无随机试验专门评估负荷灌注心脏磁共振在STEMI随访中的应用。然而，在检测疑似冠心病患者的心肌缺血方面，负荷灌注心脏磁共振在敏感性和特异性方面优于SPECT，尤其是在多支血管病变的情况下。此外，心脏磁共振在梗死边界描绘方面优于SPECT，这一发现尤其适用于心内膜下心肌梗死，SPECT可检测其中的28%，而心脏磁共振可检测92%。最后，与PET相比，心脏磁共振是一种更广泛可用、成本更低的成像方式，具有更好的空间分辨率，且不会使患者暴露于潜在的有害辐射。鉴于心脏磁共振相对于SPECT和PET的众多优势，在本试验中，心脏磁共振是延迟非罪犯缺血检测的首选方法。
试验局限性
iMODERN试验将不包含血管造影引导的治疗组，而该组已被证明能有效降低心血管死亡和心肌梗死。其次，基于PRAMI试验结果预先设定的终点发生率与更新、更大的试验相比似乎过高，降低了试验检测硬结局的能力。为确保足够的把握度，还将在3年和5年时进行次要终点收集。第三，试验的开放标签性质意味着患者将知道在延迟血运重建手术之前存在残余的冠心病。任何胸痛主诉都可能与残余疾病相关联，可能导致比研究方案计划更早的血运重建。
意义
如果直接进行瞬时无波比引导的完全血运重建与心脏磁共振引导的完全血运重建相比，能改善患者结局并更具成本效益，那么将推荐在STEMI患者中于初次手术期间完全治疗所有阻塞性冠状动脉狭窄，从而减少额外手术的需求，并随之降低医疗成本。
【全文结束】