当谈到癌症时，衰老是一把双刃剑，研究人员越来越意识到这一点。
年龄被认为是癌症最重要的风险因素。这是因为基因突变在数年乃至数十年中逐渐累积，最终导致癌症的发展。
现在，来自纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）及其合作者的一项新研究提供了关于高龄如何也能保护人们免受癌症侵害的新证据。该研究在肺癌小鼠模型中进行，于12月4日发表在《自然》杂志上。
“我们知道，随着年龄的增长，人们患癌症的风险会增加，”该研究的第一作者、MSK斯隆凯特琳研究所Tuomas Tammela博士实验室的博士后研究员Xueqian Zhuang博士说，“但关于衰老如何实际上改变癌症生物学，我们仍有很多未知。”
与许多类型的癌症一样，肺癌大多在70岁左右被诊断出来，Zhuang博士说。但一旦到了80或85岁，发病率开始下降。
“我们的研究有助于解释这一现象，”她补充道。“衰老的细胞失去了再生能力，因此也失去了癌症中出现的不受控制的增长。”
总体而言，研究人员表示，这些发现有两个关键意义：
- 首先，它们指出了铁在衰老细胞再生能力中被低估的作用——表明针对铁代谢的疗法可能在年轻人中比老年人更有效。
- 其次，它们强调了早期干预和预防措施的潜在价值，特别是针对大多数癌症启动的时间窗口。
细胞再生能力与铁代谢相关
为了研究为什么癌症发病率在早年达到高峰，然后再次下降，MSK研究团队研究了一种转基因小鼠模型，这种模型模拟了肺腺癌，这是一种常见的肺癌类型，约占全球所有癌症死亡的7%。
在实验模型中研究衰老的一个挑战是，小鼠需要两年时间才能发展到相当于人类65-70岁的年龄，这使得实验变得漫长且资源密集。
但对于MSK的研究人员来说，这些努力是值得的。
科学家们发现，随着小鼠年龄的增长，它们会产生更多的NUPR1蛋白。更多的NUPR1使肺部细胞的功能表现得像缺铁一样。
“实际上，老年细胞中的铁含量更多，但由于我们尚未完全理解的原因，它们表现得好像没有足够的铁。”Zhuang博士说。
由于老年小鼠的细胞功能表现得好像没有足够的铁，它们失去了一些再生能力。由于这种再生能力直接与癌症的发生相关，老年小鼠比年轻小鼠产生的肿瘤少得多。
有趣的是，通过给老年小鼠额外补充铁或减少其细胞中的NUPR1数量，可以逆转这一效应。
“我们认为这一发现可能具有立即帮助人们的潜力，”Tammela博士说。“目前，数百万人，尤其是在COVID-19大流行之后，因肺部未能从感染中完全愈合或其他原因而患有肺功能不全。我们在小鼠实验中发现，补充铁可以帮助肺部再生，而且我们有非常好的方法可以直接将药物输送到肺部——比如哮喘吸入器。”
但这也是这一发现的双刃剑性质的体现。通过恢复肺部细胞的再生能力，也会增加组织发生癌症的能力，研究表明。
“所以，这种治疗方法可能不适合那些有高癌症风险的人，”他补充道。
老年和年轻患者对靶向铁代谢治疗的反应可能不同
该团队的发现还对基于一种称为铁死亡的细胞死亡类型的疗法具有重要意义。铁死亡是在2012年发现的，有许多诱导铁死亡的小分子化合物以及已获FDA批准的药物正在研究其杀死癌细胞的潜力。
研究人员发现，老年细胞对铁死亡的抵抗力远大于年轻细胞，因为它们表现得好像没有足够的铁。这意味着靶向铁死亡的治疗在老年患者中可能不如在年轻患者中有效。
“我们在探索所有这些铁生物学的过程中发现，铁死亡确实具有抑制肿瘤的作用，正如大家所预期的那样——但在年轻动物中更为显著，”Tammela博士说。
Zhuang博士补充道：“对我们来说，这表明随着细胞老化，细胞的生物学特性发生变化，药物敏感性也随之变化。因此，医生在临床试验中可能需要特别注意观察老年和年轻患者的反应。”
对于Tammela博士来说，这项研究最终还有一个更大的启示。
“我们的数据表明，在癌症预防方面，年轻时发生的事件可能比后来发生的事件更危险，”他说。“因此，防止年轻人吸烟、晒太阳或其他明显的致癌暴露可能比我们想象的更重要。”
(全文结束)
