一项新的研究发现，一种长期以来被忽视的RNA类型在促进抗抑郁韧性中起着重要作用，但仅限于女性。由西奈山伊坎医学院领导的研究团队首次揭示了这种分子在女性大脑决策过程中的新作用。作者们揭示了这种生物标志物对个体特定类型决策的脑区特异性和性别依赖效应，从人类到动物模型都得到了验证。
这项研究揭示了男性和女性在决定是否在犯错后改变主意时的不同方式，包括何时止损前进以及如何处理错失机会的遗憾。这项研究对特定类型的决策如何以不同的方式影响男女大脑提供了重要的见解。该研究于7月11日发表在《科学进展》杂志上，利用实验室动物模型，帮助揭示了可能与精神疾病易感性相关的新生物学和心理学机制。
女性患抑郁症的可能性是男性的两倍。此外，抑郁症状在两性之间也有所不同，包括对过去的消极反刍的改变。然而，这些差异的神经生物学机制仍不清楚。
“我们进行这项研究的动机源于对为何女性抑郁症更为普遍以及与消极反刍相关的症状如何在大脑中形成的重大理解空白。我们旨在研究大脑在面临抑郁症风险时是如何思考自己先前的选择，以及处理这些计算的神经回路如何以这种方式导致疾病负担，”该研究的资深作者、西奈山伊坎医学院精神病学和神经科学助理教授Brian Sweis博士说道。
这项研究建立在最近一项突破的基础上，该突破涉及一类长期被忽视的分子，即非编码RNA，它们在抑郁症病理中发挥了关键作用。
在2020年的一项研究中，研究人员（包括Issler等人）利用死后人类脑组织分析发现，在诊断为重度抑郁症的女性（而非男性）大脑前额叶皮层中，一种被称为LINC00473的长链基因间非编码RNA的表达水平降低。
纽约大学格罗斯曼医学院神经科学和麻醉学助理教授、2020年研究的主要作者和本研究的合著者Orna Issler博士说：“我们将这些发现转化为动物实验室模型，并证明了前额叶LINC00473在实验性增加时，仅在雌性小鼠中促进了对压力的韧性。”
前额叶皮层是整合情绪与决策的关键脑区。在这项研究的一个关键发现中，研究人员通过在小鼠前额叶皮层中手术操作LINC00473，他们能够增强雌性（而非雄性）小鼠在寻找奖励时改变主意的能力。通过应用神经经济学原理进行分析，作者发现增加的LINC00473水平通过增强对沉没成本（对已损失投资的高估）和后悔（对错失机会的敏感度）的敏感性，驱动了雌性行为差异，这些特征可能与对压力的韧性有关。重要的是，这是首次证明非编码RNA在认知中发挥功能作用的研究。
“我们能够选择性地改变与重新评估最近选择相关的决策行为，而不改变最初的判断本身，”该研究的第一作者、西奈山伊坎医学院神经科学讲师Romain Durand-de Cuttoli博士说道。“依赖于反思过去的选择在神经生物学上与涉及未来规划的选择不同。这些是大脑中由不同电路处理的根本不同类型的决策，这在男女之间有所不同，进而可能以独特而复杂的方式影响情绪。”
这项研究的意义重大。该研究指出了一个新的分子靶点，用于开发新药以及用于脑刺激治疗的解剖靶点，可能专门用于治疗女性与消极反刍相关的抑郁症状。此外，该研究揭示了女性在抑郁韧性和脆弱性方面的心理方面。这项工作为建立压力反应的神经生物学与情感状态如何与我们的选择相互作用的机制联系提供了新的见解。
“这项研究帮助我们认识到，对后悔的敏感性并不总是坏事。来自大脑不同部分的后悔可能有多种‘味道’，并且在男女之间可能表现得非常不同。反刍过去，虽然可能令人不快，但仍可能对学习有用，并有助于我们处理情绪、应对压力和从过去的经验中成长，”Sweis博士解释道。“挑战在于要理清哪些方面是适应不良的，并导致抑郁症状的恶化，而哪些是健康的、适应性的，并属于健全的应对策略的一部分。令人兴奋的是，动物研究的行为发现可以推动我们提出关于人类心理学的新问题，这些问题可以直接指导个性化心理治疗的进步。这项研究朝着这些目标迈出了正确的一步。”
该团队正在进行的工作开始在实验室和临床之间进行双向转化，以检查可能在抑郁症中改变的决策的多维性。
“这项工作强调了在精神病学、心理学和神经科学等多个领域的交叉点上进行跨学科研究的重要性，”西奈山伊坎医学院临时院长、西奈山医疗系统首席科学官、2020年Issler等人研究的资深作者和本研究的合著者Eric J. Nestler博士说道。“包括利用动物模型在内的跨物种转化研究对于做出意外发现并加速更丰富的诊断、创新治疗和改善心理健康疾病患者预后的开发至关重要。”
这项工作得到了美国国立心理健康研究所、美国国立老龄化研究所、Burroughs Wellcome基金、Leon Levy基金会、纽约科学院、大脑与行为研究基金会、Seaver基金会、美国临床精神药理学会和美国精神病学会的支持。
来源：
Mount Sinai Health System
参考文献：
Durand-de Cuttoli, R., et al. (2025). Change-of-mind神经经济学决策受medial前额叶皮层LINC00473的性别依赖性调节。Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.adr3228。
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