摘要
背景：自发性脑内出血(ICH)的管理主要集中在控制血压以防止血肿扩大(HE)。心率-血压乘积(RPP)作为一种血流动力学指标，同时考虑了心率(HR)和收缩压(SBP)，这两者在调节血管剪切应力方面都至关重要。我们假设超急性期院前RPP与初始血肿体积和血肿扩大呈正相关。方法：我们分析了来自Field Administration of Stroke Therapy-Magnesium (FAST-MAG)研究的263例原发性ICH患者数据，这些患者有初始和间隔神经影像学检查。RPP计算为院前和治疗前阶段HR和SBP的乘积，并按五分位数分层。血肿扩大定义为在首次扫描后48小时内进行的重复神经影像学检查中，体积增加>6 mL或>33%。主要结局是按超急性RPP五分位数划分的初始血肿体积。次要结局是跨RPP五分位数的血肿扩大发生情况。采用多变量逻辑回归评估RPP对血肿扩大的影响程度。结果：在分析的263例患者中，116例(44%)发生血肿扩大。总体上，RPP五分位数之间的血肿扩大患者比例或初始血肿体积无统计学显著差异。女性患者或使用抗凝药物的患者更易发生血肿扩大。结论：在自发性ICH后的超急性期，升高的RPP与初始血肿体积增加或后续血肿扩大无关。未来研究有必要确定RPP作为ICH临床结局生物标志物的临床重要性。
关键词：脑内出血；心率-血压乘积；血肿扩大；高血压；结局
1. 引言
自发性脑内出血(ICH)是第二常见的卒中类型，与高发病率和高死亡率相关[1]。与缺血性卒中患者相比，ICH患者发病时年龄较大且功能结局更差，导致疾病负担巨大[2,3]。尽管如此，针对ICH的循证医学治疗仍然有限，主要集中在预防血肿扩大(HE)。通常认为，通过血压(BP)控制和止血在急性期早期稳定血肿可以减少由血肿扩大引起的发病和死亡。
收缩压(SBP)被认为是ICH发病和后续血肿扩大的易感因素[4]。除慢性高血压外，SBP的急性升高归因于交感神经过度活跃和对组织缺血和急性脑损伤的生理自动调节反应[5,6]。尽管关于更强化降低血压以改善结局的科学证据存在矛盾，但将SBP目标定为<140 mmHg的常见临床实践是基于其在包括第二和第三急性脑出血强化降压试验(INTERACT2和INTERACT3)以及急性脑出血抗高血压治疗(ATACH)-2试验在内的随机对照试验中证明的安全性[7,8]。
心率(HR)与并发高血压对血肿特征的影响尚未得到严格研究。心率-血压乘积(RPP)定义为HR×SBP，代表一个易于计算的客观血流动力学指数。RPP已用于心脏病患者，主要作为心肌工作负荷的标志物[9,10,11]。同样，在急性主动脉夹层中，控制收缩期高血压和心动过速是主要的治疗原则，以减少对动脉壁的剪切应力，从而防止破裂[12]。在ICH和神经重症监护中，关于RPP的研究有限。两项回顾性研究分别评估了RPP与严重创伤性脑损伤和动脉瘤性蛛网膜下腔出血后院内死亡率的关联[13,14]。虽然RPP与早期死亡率相关，但死亡率增加的机制尚不清楚。
因此，我们分析了Field Administration of Stroke Therapy-Magnesium (FAST-MAG)研究数据，以调查包括院前环境在内的超急性期RPP与血肿扩大的关系。FAST-MAG试验是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，针对发病2小时内急性卒中患者，研究由急救人员在院前启动的神经保护性硫酸镁治疗的疗效[15]。该试验的设计提供了一个机会，可以在比大多数临床试验更早的时间点评估ICH患者的症状发作后情况[7,8]。我们假设超急性期和急性期的RPP测量值与急性自发性ICH患者群体中初始血肿体积增加和后续血肿扩大相关。本研究结果有望增进我们对导致早期血肿扩大和继发性脑损伤的临床因素的理解，探索治疗和研究的新潜在生理靶点。
2. 材料和方法
2.1. 研究设计和数据来源
这项回顾性队列研究调查了RPP与早期血肿特征(包括HE)在急性非创伤性ICH人群中的关联。对于本研究，我们使用来自NIH资助的多中心FAST-MAG试验的数据进行二次分析。FAST-MAG试验方案、基线特征和主要试验结果已有先前描述[15]。简言之，该研究纳入1700例患者，按1:1随机分配至院前神经保护剂硫酸镁或安慰剂组，治疗在卒中症状发作后2小时内开始。该临床试验包括来自加利福尼亚州洛杉矶县和橙县的315辆配备急救人员的救护车和60家接收医院的患者。参与者于2005年1月至2013年3月期间入组。知情同意和机构审查委员会批准不是必需的。本二次分析以匿名方式使用现有的去标识化数据、文件和记录，使得原始研究中的研究参与者无法被识别。
2.2. 研究人群
原始FAST-MAG研究的纳入标准选择年龄在40-95岁之间、通过改良洛杉矶院前卒中筛查确定的疑似卒中、症状发作至治疗开始的最后已知良好时间在2小时内，以及症状持续>15分钟的参与者。排除标准包括SBP<90或>220 mmHg、过去24小时内有严重头部外伤、症状快速改善、昏迷、严重呼吸窘迫、可能混淆结局评估的既往系统性疾病、过去30天内有卒中病史，或在患者无法提供知情同意时缺乏法定代理人。
对于我们的二次分析，纳入了FAST-MAG试验中263例原发性自发性ICH诊断的患者(图1)。所有受试者在到达医院后都接受了脑成像以确认主要诊断。对于诊断为ICH的患者，根据研究方案在首次扫描后48小时内获得连续监测神经影像学。5例有ICH但无血肿扩大的受试者因缺乏记录的院前或治疗前HR而被排除。完整的原始研究方法在已发表的FAST-MAG方案中有描述[16]。
图1. FAST-MAG试验的二次数据集分析流程图。HR = 心率。
2.3. 结局变量
主要关注的结局是按超急性RPP五分位数划分的初始血肿体积。次要关注的结局是相同RPP五分位数中血肿扩大的发生情况。血肿扩大定义为在首次扫描后48小时内进行的重复神经影像学检查中，体积增加>6 mL或>33%。在原始FAST-MAG数据集中，初始血肿体积使用ABC/2方法计算。所有图像均由经验丰富的神经放射科医生审查和解释。
我们分析中包含的血流动力学变量包括心率(HR)、收缩压(SBP)和舒张压(DBP)，在院前和治疗前窗口测量，并按血肿扩大发生情况进行分层。对于每位患者，RPP计算为HR×SBP的乘积。用于分析的治疗前RPP值是院前和治疗前窗口中获得的计算RPP的平均值。院前值在院外获得。治疗前值定义为急诊室到达时的生命体征，且在开始抗高血压药物治疗之前。超急性期定义为院前和治疗前窗口的组合。
2.4. 统计分析
患者人口统计学和临床特征报告为连续变量的均值±标准差(SD)、数值离散变量的中位数±四分位距(IQR)，以及分类变量的计数和频率。对于连续血流动力学变量，计算超急性期的平均值并用于分析。由于缺乏额外测量，在21例病例中从单个数据点获得治疗前平均值。使用t检验或Wilcoxon秩和检验对数值变量进行有无血肿扩大的差异检验，使用卡方检验或Fisher精确检验对分类变量进行检验。结果按血肿扩大状态分层呈现。我们进一步使用单向方差分析(ANOVA)与Bonferroni校正的成对比较对数值变量进行RPP五分位数分层的人口统计学和临床特征检验，对分类变量使用Pearson或Fisher精确检验。
为评估RPP对血肿扩大的影响程度，我们使用多变量逻辑回归获得比值比(OR)和95%置信区间(CI)。感兴趣的协变量包括：抗血栓/抗凝药物使用(二分法：是vs.否)、抗血小板药物使用(是/否)、初始血肿体积(mL)、女性性别、高血压、高脂血症、糖尿病、冠状动脉疾病(CAD)、心房颤动、烟草使用(是/否)、年龄、洛杉矶运动量表(LAMS)评分(二分法：0-3 vs. 4-5)和平均DBP(mmHg)。RPP按五分位数建模，以符合先前文献[17]。为开发模型，我们以迭代方式评估了上述所有变量，以及任何单变量p值<0.25的变量。只有与结局显著相关或为混杂因素的变量才被纳入最终模型。混杂因素定义为添加到模型中使RPP与血肿扩大之间效应大小改变>15%的任何变量。使用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验和对图、杠杆和偏差的检查来评估模型假设和拟合。协变量上的缺失数据被排除。所有分析均使用Stata 18.0(StataCorp, College Station, TX, USA)进行。p值<0.05被认为具有统计学意义。
事后，我们计算了可用268例患者中可检测到的效应大小，其中116例(44%)发生血肿扩大。我们假设80%的把握度，双侧I类错误率为5%，零假设下血肿扩大基线概率为37%[18]，其他协变量的R²为0.20。基于这些假设，我们能够检测到1.51的比值比(OR)。使用G*Power 3.1进行功效计算。
3. 结果
在387例急性ICH患者中，共有268例(69.2%)在48小时内至少有一次重复神经影像学检查。总共263例(67.9%)患者在感兴趣的时间点有数据点，并被纳入最终分析(图1)。所有患者的中位年龄为65岁，66.8%的人口为男性，主要为白人和非西班牙裔。116例(44%)个体发生血肿扩大。表1显示了按计算的RPP五分位数分层的基线特征。不同RPP五分位数的患者通常具有相似的特征；然而，RPP较低五分位数的患者年龄较大，更可能患有高脂血症和冠状动脉疾病。平均而言，第1-2五分位数的初始血肿体积最大，而第3-5五分位数较小，但这些不平衡未达到统计学显著性。RPP五分位数之间的抗血小板或抗凝药物使用的不平衡也无统计学显著性。
表1. 按心率-血压乘积五分位数分层的研究人群人口统计学和临床特征。RPP = 心率-血压乘积；SD = 标准差；LAMS = 洛杉矶运动量表；SBP = 收缩压；DBP = 舒张压。BPM = 每分钟心跳次数。
图2A显示了按RPP五分位数划分的初始血肿体积。总体而言，每个五分位数的初始血肿体积变异性很高，所有五分位数之间未观察到趋势性增加或减少。图2B显示了按RPP五分位数划分的血肿扩大发生情况。血肿扩大患者比例在第1五分位数最高，在第5五分位数最低，但所有五分位数之间未观察到明显的模式或趋势。
图2. 按心率-血压乘积五分位数划分的主要和次要结局。(A) 通过箱线图显示按心率-血压乘积五分位数划分的初始血肿体积分布。(B) 按心率-血压乘积五分位数划分的血肿扩大患者比例。RPP = 心率-血压乘积；Q1 = 第1五分位数；Q2 = 第2五分位数；Q3 = 第3五分位数；Q4 = 第4五分位数；Q5 = 第5五分位数。
以第1五分位数作为比较，多变量逻辑回归在控制女性性别和抗凝药物使用后，显示第5五分位数的血肿扩大调整OR较小(OR 0.38，CI 0.17-0.86，p=0.020)。血肿扩大的调整OR显著增加了抗凝药物使用和女性性别(表2)。第2-4五分位数显示血肿扩大的OR<1，但结果无统计学显著性。
表2. 心率-血压乘积与血肿扩大关联的多变量回归模型。OR = 比值比；CI = 置信区间；RPP = 心率-血压乘积。
4. 讨论
在我们对前瞻性FAST-MAG随机对照试验(RCT)的二次分析中，急诊科血压治疗前超急性期增加的RPP与自发性ICH人群中初始血肿体积或早期血肿扩大发生无正相关。这一结果不支持我们的假设，即较高的RPP由于SBP升高与HR升高结合导致的剪切应力增加而与更差的血肿特征相关。这是已知的关于超急性RPP与早期血肿特征之间关联的首份报告。
为测试我们的假设，我们使用了设计良好的FAST-MAG RCT的数据，该试验在定义明确的ICH人群中纵向捕获了超急性生命体征和神经影像学。尽管该试验具有优势，但我们队列中五分位数组之间重要协变量的不平衡可能导致了我们的阴性结果。RPP第1五分位数的患者年龄较大，更可能患有高脂血症和冠状动脉疾病，并且初始血肿体积较大。抗血小板药物使用在第1五分位数最高，在第5五分位数最低，第5五分位数的个体中没有抗凝药物使用。尽管我们在多变量逻辑回归中尝试考虑混杂因素和效应修饰因素，但这些基线不平衡会将我们的发现偏向零假设。此外，尽管我们的研究合理地代表了自发性ICH患者，但基于原始FAST-MAG研究标准的选择偏倚确实存在。特别重要的是，年龄40-95岁的纳入标准和昏迷或SBP<90或>220 mmHg的排除标准可能使研究偏向老年群体，并排除最严重的ICH病例，包括那些具有极高和极低RPP的病例，这些病例可能面临血肿扩大的最高风险。
我们队列中镁暴露的潜在影响尚不清楚。在原始RCT中，治疗组和安慰剂组平衡良好，表明我们队列中没有差异性偏倚[15]。镁可能由于其血管舒张作用而系统性地降低SBP和HR[19]。Liotta等人最近对FAST-MAG ICH亚组的二次分析表明，血清镁水平较高与血肿扩大较少相关，表明可能存在的止血效应可能导致关于RPP与血肿扩大关联的零假设偏向偏倚[20]。
在多变量分析中，我们发现最高RPP五分位数显示血肿扩大OR显著降低，但这一发现的临床意义尚不清楚，因为在其余五分位数中未观察到明显的趋势。尽管我们假设较高的RPP会由于剪切应力增加而与血肿扩大呈线性相关，但我们的结果表明存在更复杂、非线性关系，极高RPP值对血肿扩大具有不成比例的影响。除了抗血栓药物使用的混杂外，这种矛盾的观察结果可能反映了指征混杂，即表现出极端血流动力学值的患者可能同时存在需要更积极的院前稳定化的并发医疗紧急情况。这种优先复苏可能意外地降低了血肿生长的风险。因此，我们的发现应被视为探索性并具有假设生成性。
高RPP与超早期血肿大小和增长之间缺乏线性关联可能表明，与血流动力学相比，生物因素和基线患者特征(如年龄、既往心血管疾病和抗血栓药物使用)在ICH发展和结局预测中是更有力的决定因素。先前研究表明，年龄与ICH后死亡和残疾显著相关[21]，而抗血栓药物使用同样预测死亡率和不良神经学结局[22]。尽管这些因素在ICH发作后急性期不可行地进行修改，但这突显了心血管疾病的一级和二级预防的重要性，以及为高ICH风险人群适当处方抗血栓药物的重要性，并促进进一步研究逆转药物诱导的凝血功能障碍以预防血肿扩大和继发性脑损伤[23]。
基于当前医学文献，早期血流动力学对ICH结局的真正影响仍不确定。尽管显示减少了血肿扩大，但INTERACT-2和ATACH-2等标志性临床试验未能证明在ICH后最初几天内强化血压控制具有持续的临床益处[7,8]。最近，Moullaali等人的荟萃分析表明，ICH发作后7天内的较低血压减少了血肿生长，但未改善功能恢复[24]。尽管最近的INTERACT-3试验表明，包括强化血压管理在内的护理包与更好的功能结局相关，但协议化护理的有益效果在确定因果关系方面存在偏倚风险[25]。Divani等人的研究进一步表明，ICH后早期SBP的大幅降低实际上可能有害[26]。我们的研究特别调查了ICH发作后超早期阶段SBP和HR的影响，此时患者血肿扩大的风险最大，并未发现正相关。此外，我们最近在同一数据集中未能显示血压变异性(BPV)与血肿生长之间的关联[17]。这些结果共同表明，血压、心率、RPP和BPV等血流动力学变量可能不是长期功能结局的强有力贡献因素，它们在ICH后目标导向治疗中的作用仍不确定。
RPP在ICH和其他脑血管疾病中的意义应更广泛地研究。尽管主要作为心脏疾病中心肌氧合和工作负荷的参数[27,28,29]，RPP被认为是获得性脑损伤后自主功能失调的新型间接标志物。Krishnamoorthy等人表明，在严重创伤性脑损伤患者中，RPP升高和降低均与死亡率增加相关[13]。Zhao等人在动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者中识别出RPP与院内死亡率相关的类似双相效应[14]。RPP在任一极端的偏差可能表明脑自动调节受损，增加了由高血压危象或由于灌注不足导致的脑缺血引起的继发性脑损伤风险。事实上，在Diedler等人的一系列研究中，大型自发性ICH后常见脑血管调节障碍，并与不良临床结局相关[30,31]。鉴于急性脑损伤通常会触发交感神经激增，可能增加心脏工作负荷，RPP与心脏功能在包括ICH在内的获得性脑损伤背景下的关联值得进一步研究[32]。
其他局限性应予讨论。此二次数据库分析的回顾性设计限制了探索因果关系的能力。通过回顾性队列，我们无法解释可能影响RPP和血肿生长的所有重要变量。如抗高血压β-阻滞剂等处方药物可以减轻ICH后的交感神经反应，可能降低观察到的RPP。此外，随访神经影像学的具体小时时间戳不可用于分析。这种随访成像的异质性可能影响血肿扩大的检测，因为延迟的血肿扩大可能会被遗漏。我们的研究也受到RPP可用测量频率的限制。具体而言，21例患者的治疗前RPP来自单次测量。虽然这可能导致暴露误分类，但这些患者仅占我们研究人群的一小部分。此外，ICH位置、外观或脑室内出血的存在(这些是可能影响血肿特征和行为的关键变量)未在原始FAST-MAG试验中记录，因此未纳入我们的研究[33,34]。除了心率和血压外，可能存在其他生理混杂因素。最后，尽管我们使用基于五分位数的方法的事后分析有助于识别非线性并提高可解释性，但分类方法可能导致信息丢失。需要更大的研究人群来保持足够的统计功效进行更复杂的分析，从而能够检测更小的效应大小。鉴于这些局限性，建议进行额外研究以更好地控制我们无法测量的临床相关变量。
5. 结论
在FAST-MAG数据集的此项二次分析中，升高的RPP(SBP×HR)与自发性ICH后超急性期的初始血肿体积增加或后续血肿扩大无关。这是首项调查此无创血流动力学变量与血肿特征之间关系的研究。建议进行未来研究以更好地阐明RPP作为自动调节和心脏工作负荷生物标志物的临床效用，特别是在更严重疾病的ICH人群中，同时控制关键的药理学和生理预后因素。
ICH中及时、超早期干预的临床迫切性日益增加[35]。将RPP和放射学表型整合为多模态方法可以帮助阐明ICH血流动力学与血肿行为之间的机制联系，从而为超早期临床决策提供信息。最终，了解RPP和早期血肿特征如何受到患者水平因素(如年龄、性别、合并症、药物使用和疾病严重程度)的影响，可能会产生更好的生理靶点来定制ICH管理。通过进一步的临床验证，RPP可能成为风险分层ICH进展和后续医疗并发症的新工具，促进成功的捆绑护理干预。
【全文结束】
