由美国休斯顿卫理公会医院(Houston Methodist Hospital)免疫生物学和移植科学中心的Malgorzata Kloc教授和李宪昌(Xian Chang Li)教授领导的一项全面综述于2026年6月30日发表在《免疫与炎症》(Immunity & Inflammation)杂志第2卷第29号。该文章系统地考察了巨噬细胞的系统发育、组织来源、亚群和功能多样性，特别关注它们作为慢性排斥反应驱动因素的核心作用。该综述还总结了针对关键巨噬细胞信号通路的新兴策略，为移植领域提供了一个重要的概念转变——从以T细胞为中心的范式转向整合先天-适应性免疫调节。
器官移植仍然是终末期器官衰竭最有效的治疗方法，但长期移植物存活仍然是一个主要的临床挑战。虽然以T细胞为中心的免疫抑制方案能有效控制急性排斥反应，但大多数移植物最终因慢性排斥反应而失败。巨噬细胞和其他先天免疫细胞的大量浸润，伴随着纤维化变化，是慢性排斥反应最显著的病理特征之一。克服这一瓶颈需要从先天免疫的角度重新审视移植排斥反应的潜在机制。
巨噬细胞是免疫系统中最古老的细胞。即使在原始海绵中，能够排斥异物的变形细胞也被认为是巨噬细胞的进化前体。巨噬细胞的核心功能——吞噬作用——依赖于肌动蛋白和细胞骨架动力学，与单细胞变形虫惊人地相似，说明了免疫功能的进化保守性。然而，除了这种保守性外，巨噬细胞已经从简单的清道夫进化为具有吞噬、抗原呈递和免疫调节功能的多功能细胞。在移植中，这种多功能性使巨噬细胞成为感知和响应移植物损伤的第一个细胞，在慢性排斥反应期间驱动血管病理和组织纤维化。
传统上，巨噬细胞被简化为促炎性M1和促修复M2极化状态，但实际情况远不止这种二分法分类。除了骨髓来源的炎症性巨噬细胞外，组织还含有寿命较长的卵黄囊来源的巨噬细胞——如肝脏库普弗细胞和心脏驻留巨噬细胞——它们在维持组织稳态中发挥着至关重要的作用。在器官移植后，供体来源的组织驻留巨噬细胞可以被受体NK细胞迅速清除，并被受体来源的单核细胞取代。有趣的是，在心脏同种异体移植物中，CCR2阳性和CCR2阴性供体驻留巨噬细胞对移植物存活产生相反的影响，表明并非所有巨噬细胞都是有害的。此外，调节性巨噬细胞(Mreg)在某些临床研究中已显示出通过分泌IL-10和促进Treg分化来延长移植物存活的潜力。
慢性排斥反应的特征是常见的病理特征，包括内膜增生、间质纤维化和器官结构破坏，巨噬细胞在这些过程中扮演关键"执行者"的重要角色。多种动物模型和临床活检已证实，巨噬细胞大量浸润慢性排斥移植物，主要表现为M2样表型。在心脏移植中，巨噬细胞参与新生内膜形成，导致移植物血管病变。在肾移植中，CD68+CD206+ M2样巨噬细胞浸润程度与纤维化严重程度和移植物丢失风险呈正相关。最近的研究还发现，巨噬细胞和Tregs之间的信号失衡是推动慢性排斥反应的一个重要因素——在移植物损伤后，Tregs分泌过量的双调蛋白(amphiregulin)，异常地将巨噬细胞重编程为促纤维化表型，加剧组织纤维化而非促进修复。
"基于巨噬细胞在慢性排斥反应中的核心作用，目前正在研究几种新兴的治疗策略，"作者指出。嘌呤能通路中，细胞外ATP作为危险信号通过P2X7受体促进M2极化，可以成为靶点：抑制P2X7R在心脏移植模型中有效预防慢性排斥反应。mTOR/NF-κB通路选择性地调节M2和M1极化，纳米粒子递送的mTOR/TRAF6抑制剂已在动物模型中诱导长期移植物存活。BET家族表观遗传调控，特别是作为选择性调节M2极化关键基因的读取器BRD4，提供了另一个靶点：抑制BRD4可阻断慢性排斥反应。最后，调节肌动蛋白细胞骨架动力学和纤维化基因表达的RhoA/ROCK通路正在作为治疗靶点进行探索：FDA批准的ROCK抑制剂如belumosudil和fingolimod目前正在研究用于移植以对抗慢性排斥反应。
靶向治疗的进步也要求改进诊断方法。用于诊断移植排斥反应的传统活检是侵入性的且难以重复。液体活检技术——包括供体来源的无细胞DNA和miRNA——以及单细胞多组学正在提供无创诊断的新工具。时空转录组学通过精确定位慢性排斥移植物内巨噬细胞的分布和表型特征，同时保留组织结构，提供了前所未有的分辨率，为理解排斥微环境和识别新的治疗靶点开辟了新途径。
这篇综述系统地阐述了巨噬细胞在驱动慢性排斥反应中的核心作用，并为将该领域转向整合先天-适应性免疫调节提供了路线图。"随着对巨噬细胞异质性、可塑性和新发现功能的理解不断深入，以巨噬细胞为靶点的策略有望克服当前以T细胞为中心的方案的局限性，并最终实现移植物的长期存活，"作者总结道。
来源：
《免疫与炎症》(Immunity & Inflammation)
参考文献：
Kloc, M., et al. (2026) 巨噬细胞的新兴特征及其在慢性同种异体移植物排斥中的复杂作用。《免疫与炎症》。DOI: 10.1007/s44466-026-00046-0。
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