纳米凝胶作为RNA基础皮肤癌治疗的创新药物载体：机制见解和RNA封装
摘要
本综述探讨了纳米凝胶作为RNA基础皮肤癌治疗新型药物载体的潜在应用。相关信息来源于包括同行评审文章在内的权威科学数据库。纳米凝胶以其纳米级尺寸和三维网络结构为特征，为药物递送提供了卓越的药代动力学特性，包括增强的皮肤渗透性、减少的突释效应和最小化的全身副作用。RNA分子非常敏感，容易降解；因此，通过将它们封装在纳米凝胶中，可以增强其稳定性、摄取和向皮肤癌细胞的递送。本综述详细阐述了皮肤癌中的分子通路，包括MAPK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、p53、Hedgehog和NF-κB通路，以及将RNA装载到纳米凝胶中的技术，如静电相互作用、聚合物-药物连接和LBL沉积。它还解释了这些基于纳米凝胶的药物递送系统的作用模式，包括细胞摄取、细胞内靶向、RNA递送和基因沉默机制。本综述讨论了RNA负载纳米凝胶在大规模生产和临床应用中的关注问题和担忧。当前综述通过整合皮肤癌通路水平的机制见解与纳米凝胶介导的RNA递送最新进展，填补了现有空白，强调了这些系统如何克服当前传统疗法的局限性，并实现更精确有效的治疗策略。
引言
皮肤癌仍然是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率持续上升，治疗挑战依然存在。世界卫生组织报告称，非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)，包括基底细胞癌(BCC)和鳞状细胞癌(SCC)，每年影响近300万人。此外，GLOBOCAN 2022估计每年有超过150万例新发皮肤癌病例，其中包括约32.5万例黑色素瘤病例，相关死亡人数超过5.7万。发病率持续上升，尤其是在暴露于紫外线辐射的浅肤色人群中。这些流行病学趋势凸显了迫切需要创新的治疗策略，包括基于RNA的纳米凝胶递送系统，以改善临床结果。
传统皮肤癌治疗方法，如手术、放射治疗、化学治疗、免疫治疗和靶向药物已取得显著进展；然而，仍然存在重大局限性。许多化疗药物表现出皮肤渗透性差、系统清除速度快和非特异性生物分布，导致肿瘤积累有限和系统毒性增加。此外，治疗耐药性、不良反应和对健康组织的损伤损害了治疗效果和患者的生活质量。因此，需要创新的递送平台，能够提供局部、持续和靶向治疗。
基于纳米凝胶的递送系统已成为克服传统皮肤癌治疗局限性的有希望的替代方案。纳米凝胶是纳米级的三维(3D)亲水性聚合物网络，通常尺寸为20-200纳米，独特地表现出固体和液体样特性。它们的高含水量、可调表面化学性质和响应性膨胀行为使高效包封和控制释放各种治疗剂成为可能，包括亲水性、疏水性和生物相容性大分子药物。
纳米凝胶的关键优势包括增强的皮肤渗透性、在作用部位延长的药物保留和减少的系统暴露。纳米凝胶可以设计有靶向配体，以实现向肿瘤细胞的选择性递送，从而提高治疗特异性和最小化脱靶效应。此外，它们改善药物溶解度、增强生物利用度和支持多种药物的共同递送（如化疗药物、光动力治疗的光敏剂和免疫调节剂）的能力，凸显了其在皮肤癌治疗中的多功能性。
纳米凝胶可以在广泛的尺寸范围内设计，具有高表面积、显著的含水量，并表现出膨胀和降解行为。这些特性使长期和受控的药物给药成为可能。纳米凝胶的三维结构有利于药物、聚合物和分散液相的有效截留，而其物理化学特性介于液体和固体之间。对于局部应用，使用纳米凝胶的基本原理是将纳米颗粒困在凝胶基质中可增强和延长皮肤接触，从而延长靶部位的治疗活性。
纳米凝胶由几个不同的固体成分与聚合物链集成，并分布在整个大量液体中。三维纳米级网络增加了表面积并支持活性靶向位点的生物偶联。纳米凝胶特别适合递送带电溶质、疏水和亲水药物以及诊断仪器。药物装载和释放行为受聚合物官能团、交联密度和在聚合物基质中使用的交联剂类型的影响。纳米凝胶系统，包括聚合物胶束纳米凝胶设计，表现出有利的平衡特性，如降低的临界胶束浓度、逐渐解离和带电药物的延长保留。除了眼内和肠胃外给药外，纳米凝胶还被探索用于口服、肺部和鼻腔递送。药物释放由包括体积相变、光异构化、光化学内部化和热敏响应在内的机制控制。
基于纳米凝胶的RNA递送系统在皮肤癌治疗中具有独特优势，因为它们的尺寸和装载容量可以精确调整，同时保护RNA免受酶降解并实现受控的局部释放。它们的生物润湿特性和适应性表面化学进一步增强了皮肤渗透、选择性细胞摄取以及参与皮肤肿瘤发展的关键致癌和免疫调节通路的调节。本综述通过整合皮肤癌病理生理学的机制见解与纳米凝胶介导的RNA递送最新进展，解决了现有差距，强调了这些系统如何克服传统疗法的局限性并支持更靶向和有效的治疗策略。因此，纳米凝胶代表了癌症药物递送的有希望平台，特别是在皮肤癌方面。
从机制角度来看，纳米凝胶可以设计为响应外部刺激（如光或温度）以及内部刺激（包括pH或酶活性），从而在肿瘤微环境中实现位点特异性药物释放。它们的纳米级尺寸使它们特别适合局部和经皮应用，通过促进穿过角质层并在恶性病变发展的皮肤深层中积累。此外，新兴研究表明它们在基因和细胞因子递送、疫苗配方和联合疗法方面的潜力，扩展了它们在传统化疗之外的效用。纳米凝胶系统还通过控制细胞因子释放，在免疫治疗和疫苗开发中展示了有利结果。临床试验表明，纳米凝胶对于诱导针对特定抗原的免疫反应是安全的。这些属性共同将基于纳米凝胶的系统定位为解决当前皮肤癌治疗治疗局限性的变革性方法。通过将纳米技术与聚合物科学和药理学的进步相结合，纳米凝胶提供了大幅提高药物递送效率、最小化不良反应和增强临床结果的潜力。本综述考察了皮肤癌治疗中基于纳米凝胶的配方的最新进展、它们的机制基础以及这些纳米系统对未来临床使用的转化潜力。
皮肤癌中的关键分子通路和基于RNA的纳米凝胶治疗策略
了解皮肤癌中的关键分子通路对于合理设计有效的基于RNA的疗法至关重要。信号通路，包括MAPK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、p53、Hedgehog、NF-κB和Notch，调节关键的细胞过程，如增殖、凋亡、血管生成和免疫逃逸（表1）。这些通路的失调驱动了黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌的进展。突出这些机制为识别分子靶点提供了框架。
RNA-基于纳米凝胶疗法：通路靶向的整合
基于RNA的疗法，包括siRNA、miRNA和mRNA，代表了调节皮肤癌中致癌信号通路的有力工具；然而，它们的疗效取决于安全和有效的递送。纳米凝胶已作为该目的的高度多功能递送平台出现。负载siRNA的纳米凝胶能够选择性沉默关键癌基因，包括BRAF、血管内皮生长因子(VEGF)、程序性死亡配体1(PD-L1)和信号转导和激活。
纳米凝胶特性
纳米凝胶表现出几种特性，支持其在各个领域的高潜力，特别是在制药和生物医学领域。纳米凝胶通常具有纳米级尺寸，并与通常在20-200纳米尺寸范围内的生物结构轻松相互作用。根据pH、温度或离子强度等环境刺激，纳米凝胶可以经历可逆的膨胀和收缩。大多数纳米凝胶无毒、无免疫原性，并且。
与脂质纳米颗粒(LNPs)的比较
NNPs目前是RNA递送最临床验证的平台；然而，它们在皮肤递送中的应用存在某些局限性，包括稳定性问题、皮肤渗透有限和潜在的刺激。相比之下，纳米凝胶具有独特优势，如更高的含水量、增强的生物相容性和可调的机械性能，这有助于更好地与皮肤屏障相互作用。此外，它们的三维聚合物网络。
将RNA封装在纳米凝胶中用于皮肤癌治疗
将RNA纳入纳米凝胶结构中代表了有效皮肤癌治疗的优势。成功的RNA封装需要精确控制以防止RNA降解并确保向靶细胞的有效递送。以下是将RNA封装到纳米凝胶中的方法。
影响RNA封装效率的因素
RNA在纳米凝胶基质中的封装效率由多个相互关联的物理化学和配方参数决定。此过程的核心是RNA和聚合物网络之间的相互作用强度和性质，特别是静电力和特定化学亲和力，它们决定了纳米凝胶形成过程中和之后RNA保留的稳定性。纳米凝胶特性，包括粒径、孔结构和表面电荷，进一步影响装载。
纳米凝胶合成的基本标准
开发有效的RNA负载纳米凝胶需要仔细优化关键配方参数。纳米凝胶必须表现出生物相容性、生物可降解性和结构稳定性，以确保在生物环境中的安全性和持续性能。其他考虑因素，包括RNA装载容量、膨胀行为和受控释放动力学，对于最大化治疗效果至关重要。这些特性共同使纳米凝胶能够作为。
细胞摄取和细胞内转运
给药后，负载RNA的纳米凝胶必须有效地到达并进入癌细胞。内部化通过多种途径发生，包括内吞作用、吞噬作用和胞饮作用。然而，内化的纳米凝胶通常在溶酶体中被降解。为解决这个问题，已开发出隐形涂层以逃避免疫识别，而酸敏感连接子在降解前在轻度酸性内体区室中释放RNA。还采用内体逃逸策略。
结论
本综述强调了RNA负载纳米凝胶作为皮肤癌靶向治疗平台的新兴潜力。在讨论的分子通路中，MAPK/ERK、PI3K/AKT/mTOR和p53由于其在肿瘤进展和治疗耐药性中的核心作用，对于基于RNA的调节特别有希望。将RNA封装在纳米凝胶中提供了几个显著优势，包括增强对酶降解的稳定性、改善细胞摄取和受控。
缩略语列表
AFM – 原子力显微镜
AKT – 蛋白激酶B（也称为AKT）
BCC – 基底细胞癌
BRAF – B-Raf原癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶
DNA – 脱氧核糖核酸
ERK – 细胞外信号调节激酶
GLOBOCAN – 全球癌症观察站
Hedgehog – Hedgehog信号通路
LBL – 逐层（沉积）
MAPK – 有丝分裂原活化蛋白激酶
miRNA – 微核糖核酸
mRNA – 信使核糖核酸
mTOR – 雷帕霉素机制靶点
NF-κB – 核因子
资金来源
无
利益声明
作者声明无利益冲突。
作者贡献
Nehmat Ghaboura：撰写–审阅与编辑。
Muhammad Afzal：撰写–审阅与编辑。
Fahad A. Al-Abbasi：撰写–审阅与编辑。
Salman Hosawi：撰写–审阅与编辑。
Mustafa Zeyadi：撰写–审阅与编辑。
Imran Kazmi：撰写–审阅与编辑。
Sami I. Alzarea：撰写–审阅与编辑。
Omar Awad Alsaidan：撰写–审阅与编辑。
Tarannum Rashid Patave：撰写–初稿。
Shoaeb Mohammad Syed：。
致谢
作者感谢沙特阿拉伯吉达的国王阿卜杜勒阿齐兹大学和印度马哈拉施特拉邦拉图尔的Dayanand教育协会Dayanand药学院。
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