一项发表在《药理学研究》上的研究发现，从胚胎干细胞中提取的小细胞外囊泡（ESC-sEVs）可以缓解细胞和小鼠的骨关节炎。
恢复衰老细胞的功能
随着身体的老化，越来越多的细胞变得衰老。衰老细胞不会分裂或支持其所在的组织；相反，它们会释放潜在有害的化学信号，这些信号统称为衰老相关分泌表型（SASP），这会促使附近的细胞进入相同的衰老状态。它们的存在导致许多问题：它们会损害组织功能，增加慢性炎症，甚至最终增加患癌症和其他与年龄相关疾病的风险。软骨中过多的衰老细胞积累会产生负面影响，导致骨关节炎 [1]。持续暴露于SASP因子已被发现会导致更多的软骨被分解而不是由负责维持这种细胞外基质组织的软骨细胞生成 [2]。
然而，简单地用senolytics杀死这些衰老细胞可能对人类不利。我们最近发表的一项研究发现，在大鼠的关节中，一些衰老细胞对于鼓励附近软骨细胞再生组织是必要的，而之前针对骨关节炎的senolytics方法未能通过临床试验。这项研究采用了一种senotherapeutic方法，旨在恢复衰老细胞的功能，而不是像senolytics那样杀死它们。先前的研究发现，使用来自间充质干细胞的细胞外囊泡（MSC-EVs）可能有效治疗骨关节炎 [3]；然而，该研究关注的是不同类型的干细胞，并且仅在衰老前或早期骨关节炎模型中使用，这在临床上可能为时已晚。由于ESC-sEVs已被发现对修复其他组织（包括心脏）有效 [4]，这些研究人员决定将其应用于代表晚期骨关节炎的模型。
人体细胞测试
这项研究首先在体外将人类软骨细胞暴露于SASP因子IL-1β，以使其衰老，然后对一组细胞施用ESC-sEVs进行一周的治疗。细胞在接触12小时后成功开始摄取ESC-sEVs。治疗取得了成功：根据众所周知的SA-β-gal生物标志物，接触ESC-sEVs的软骨细胞的衰老水平显著降低，几乎达到了未接触IL-1β的软骨细胞的水平。同样，细胞外基质生成的标志物也因治疗而恢复。
先前的研究发现，叉头盒O（FOXO）途径在称为自噬的细胞维护过程中起关键作用，这对软骨维护有显著影响 [5]，因此这些研究人员测试了ESC-EVs对FOXO相关基因表达的影响。结果同样是积极的，尽管并非所有基因都如此：FoxO1A上调，而FoxO3A则没有。其他生物标志物证实自噬正在上调，进一步测试证明这一途径是减少这些细胞衰老的核心原因。
在小鼠中有效
可以通过手术在小鼠中人工诱导长期的骨关节炎。在手术后8周，对一个治疗组直接将ESC-sEVs注射到关节液中，持续12周。虽然这种治疗未能将关节软骨和功能恢复到仅接受假手术的小鼠的水平，但其效果具有统计学意义，减少了广泛的细胞衰老并再生了大量软骨。
这种治疗在自然老化的老年小鼠中也有效。尽管这些小鼠没有因手术导致的软骨完全破坏，但它们有明显的软骨损失和其他骨关节炎迹象。与手术诱导的骨关节炎一样，从15个月到24个月的ESC-sEV治疗能够减少广泛的衰老，同时恢复软骨和功能，尽管未能达到年轻（5个月大）小鼠的水平。
尽管这些发现并不代表完美的恢复，且需要长时间给药，但它们前景光明。直接注射胚胎干细胞是不安全的，因为可能导致不受控制的畸胎瘤生长，但这些细胞释放的囊泡显然鼓励细胞维持其功能。现有证据表明，细胞衰老是一种平衡，这种平衡因老化而受损，如果这些结果能够在试验中得到复制，这种方法可以确认恢复部分这种平衡。
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