利用精神疾病遗传学优先排序潜在药物靶点与化合物Leveraging the genetics of psychiatric disorders to prioritize potential drug targets and compounds | Neuropsychopharmacology

遗传学可以为生物学相关的药物开发和再利用提供信息，从而可能改善患者护理。在此，我们利用精神疾病的遗传学来优先排序潜在的药物靶点和化合物。我们使用了四种精神疾病（注意力缺陷多动障碍、双相情感障碍、抑郁症和精神分裂症）的全基因组关联研究数据，以及编码药物靶点的基因。我们采用新颖且具有生物学特异性的GSA-MiXeR工具进行了药物富集分析。我们利用从脑部和血液组织中采样的大规模转录组学和蛋白质组学数据集，进行了多种分子性状分析。这包括首次使用英国生物银行蛋白质组学数据进行精神疾病的蛋白质组广泛关联研究。根据累积的证据，我们为每种疾病优先排序了潜在的药物靶点和化合物。我们揭示了与单个或多个疾病相关的候选药物靶点，这些靶点涉及谷氨酸信号传导。药物优先排序显示了对精神药物（包括几种精神分裂症顶级抗精神病药）的遗传支持。我们还观察到了常用精神科药物（如氯氮平、度洛西汀和锂）的遗传支持。发现的药物再利用机会包括胆碱能药物用于注意力缺陷多动障碍、雌激素调节剂用于抑郁症、以及基质金属蛋白酶用于注意力缺陷多动障碍和抑郁症。我们的研究结果表明，精神分裂症的遗传易感性与脑部和血液中编码药物和神经递质代谢酶的CYP2D6基因表达降低有关，这表明存在药物反应不良和神经传递改变的风险。我们进行的广泛分析凸显了遗传学在指导精神疾病药物开发和再利用中的效用，为改善患者预后提供了新的机会。

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