编辑摘要
整合应激反应（ISR）的持续激活会导致多种神经系统疾病的认知功能障碍。Reineke等人构建了一个携带与智力障碍相关遗传变异的小鼠模型，该模型忠实再现了人类疾病。利用该模型，他们揭示了慢性ISR激活损害认知处理的细胞和分子机制。他们还鉴定了一种能强力抑制ISR的病毒蛋白，并在原子水平阐明了其关键功能残基。用该蛋白治疗可恢复唐氏综合征、阿尔茨海默病和衰老小鼠模型（这些模型均表现出持续性ISR激活）的认知功能，甚至还增强了健康小鼠的记忆和神经元可塑性。——Stella M. Hurtley
结构化摘要
引言
整合应激反应（ISR）是一个进化上保守的信号网络，当细胞内稳态被破坏时，它通过调整蛋白质合成帮助细胞适应。通过控制eIF2磷酸化，ISR在调节一般蛋白质合成的同时，选择性促进适应性蛋白的合成，使细胞和生物体能够应对各种环境和生理挑战。在大脑中，ISR的进化已超越了应激管理，转而控制突触功能和长期记忆形成中的持久性变化。抑制ISR可增强长期记忆形成，而激活ISR则损害记忆。更重要的是，由细胞稳态破坏引发的持续性ISR激活，正日益被认为是多种神经系统疾病认知缺陷的核心机制。
原理
持续性ISR激活与神经发育和神经系统疾病中的认知障碍有关。然而，慢性ISR活性导致神经元功能障碍的机制仍不清楚。为解决这一问题，我们聚焦于磷酸酶辅因子PPP1R15B中一个天然存在的人类遗传变异，该变异激活ISR并与智力障碍相关。通过创建携带该致病性变异的小鼠模型，我们探究该突变是否直接导致学习和记忆缺陷。此外，该模型使我们能够探索持续性、选择性ISR激活如何重塑大脑中的基因表达，影响不同类型的神经元和突触功能，并最终影响行为。它还为我们研究逆转ISR驱动的认知功能障碍的策略提供了框架。
结果
我们生成了携带人类致病性变异的Ppp1r15b^(R658C)小鼠。该突变破坏了PPP1R15B与PP1的相互作用，损害了磷酸酶复合物活性，导致持续性ISR激活（eIF2α磷酸化增加）和蛋白质合成减少。这些小鼠表现出明显的长期记忆和海马突触可塑性损害，而通过遗传抑制ISR可挽救这些缺陷，直接将持续性ISR活性与认知缺陷联系起来。核糖体图谱分析揭示了Ppp1r15b^(R658C)小鼠大脑中基因表达和mRNA翻译的广泛变化，包括ISR效应因子如ATF4的产量增加。然而，持续性ISR激活并未触发通常的负反馈调节因子PPP1R15A，这可能解释了为什么ISR在Ppp1r15b^(R658C)小鼠大脑中持续激活。
我们对疾病相关PPP1R15B变异的研究，引导我们关注其进化上相关且高度优化的病毒对应物DP71L，这是一种由非洲猪瘟病毒编码的小蛋白。DP71L仅由PP1和eIF2结合基序组成，是能够抑制ISR的最小磷酸酶辅因子家族成员。突变、结构和功能分析揭示了DP71L作为强效泛ISR抑制剂的作用机制的分子见解。值得注意的是，DP71L治疗逆转了唐氏综合征、阿尔茨海默病和衰老小鼠模型（这些疾病均以持续性ISR激活为特征）的认知和突触缺陷。最后，我们还发现DP71L足以增强健康小鼠的长期记忆和突触可塑性，凸显了其治疗潜力。
结论
多种神经系统疾病中持续性ISR的激活通过将脑细胞重编程为适应不良状态，驱动认知和突触损伤。进化上工程化的泛ISR抑制剂DP71L可重置ISR并逆转这些缺陷，甚至在健康小鼠中增强长期记忆。
图： 整合应激反应（ISR）的持续性激活驱动多种神经系统功能障碍模型中的认知衰退。我们构建了一个携带与智力障碍相关的人类致病性PPP1R15B变异的小鼠遗传模型，该变异破坏了PPP1R15B·PP1磷酸酶复合物，损害了蛋白质合成，并导致突触可塑性和长期记忆缺陷。通过利用非洲猪瘟病毒，我们鉴定了DP71L，一种作为高效磷酸酶辅因子模拟物的PPP1R15B病毒直系同源物。DP71L强力抑制ISR，并恢复阿尔茨海默病、唐氏综合征和衰老小鼠模型的长期记忆，甚至增强健康小鼠的长期记忆。
摘要
整合应激反应（ISR）对于细胞稳态和认知功能至关重要。我们通过研究PPP1R15B^(R658C)遗传变异（与智力障碍相关）如何影响认知表现，探究了持续性ISR激活的影响。为模拟该疾病，我们生成了携带致病性等位基因的小鼠品系。该变异破坏了PPP1R15B·PP1磷酸酶复合物的稳定性，导致持续性ISR激活、蛋白质合成受损和长期记忆缺陷。我们证明Ppp1r15b^(R658C)小鼠的认知和突触缺陷直接源于ISR激活。此外，我们鉴定了DP71L，一种PPP1R15B的病毒直系同源物，它作为强效泛ISR抑制剂发挥作用。DP71L逆转了唐氏综合征、阿尔茨海默病和衰老小鼠模型的认知和突触缺陷，并增强了健康小鼠的突触可塑性和记忆。
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