一项新的研究表明，DNA在脑细胞核内的折叠方式可能是理解一种致命的脑癌——胶质母细胞瘤的关键。这项来自威尔康奈尔医学院的研究提供了超越基因突变的新思路，基于基因在三维空间中的连接和调控方式。
该研究结果于4月3日发表在《分子细胞》杂志上。当研究人员分析不同患者的胶质母细胞瘤细胞时，他们发现致癌基因聚集在一起，并与其他未被确认与胶质母细胞瘤相关的基因协调作用。“胶质母细胞瘤是最具侵袭性和难以治愈的肿瘤之一。尽管我们对它的突变和特征基因了解很多，但我们仍然没有有效的方法来阻止它，”威尔康奈尔医学院分子生物学副教授埃菲·阿波斯托卢博士说，她共同领导了这项研究。“现在，我们带来了全新的视角。我们可能有机会弄清楚这种癌症的调控逻辑，并识别出潜在的控制中心，从而消灭它。”
新的视角涉及一个基本的二分法：人类基因组如果完全展开，长度约为6英尺，但它必须装进细胞核内，而细胞核比一粒沙子还要小80倍。为了实现这一点，DNA多次折叠，将线性分子上相距较远的区域带到了一起。“通过检查三维空间中的DNA组织，我们发现了多个看似不相连的遗传区域实际上能够相互沟通并协同工作的枢纽，”阿波斯托卢博士说。
在健康的人体中，这些枢纽协调正常的生理过程，如胚胎发育。但当研究人员分析不同患者的胶质母细胞瘤细胞时，他们发现致癌基因聚集在一起，并与其他未被确认与胶质母细胞瘤相关的基因协调作用。“这项研究表明，肿瘤细胞内DNA的三维组织在驱动脑癌行为方面起着强大的作用——有时甚至超过突变本身，”威尔康奈尔医学院神经学路易斯和格特鲁德·费尔医学教授、纽约长老会/威尔康奈尔医学中心脑肿瘤中心主任霍华德·芬恩博士说，他也是这项研究的共同领导者。
该研究的第一作者包括在阿波斯托卢实验室工作并在纽约长老会/威尔康奈尔医学中心担任外科住院医师的莎拉·布雷夫斯博士，以及意大利热那亚意大利技术研究院的达芙妮·坎皮利·迪·贾马蒂诺博士。
3D基因枢纽：形式决定功能
在健康人体中，涉及胶质母细胞瘤枢纽的DNA区域通常是静默的，这意味着细胞不会使用其附近的基因来产生影响细胞功能的蛋白质。研究人员想知道，如果他们沉默一个疑似与癌症相关的枢纽，会发生什么。在征得在纽约长老会/威尔康奈尔医学中心接受治疗的患者同意后，他们从肿瘤样本中获取了用于研究的细胞。当他们使用CRISPR干扰工具关闭培养皿中生长的胶质母细胞瘤细胞中的枢纽时，引发了多米诺效应。许多与枢纽相连的基因活性下降，多个癌症基因被破坏，癌细胞形成类似肿瘤球的能力减弱。“我们能够改变胶质母细胞瘤细胞的致癌程序及其在培养皿中形成类似癌症结构的能力，”阿波斯托卢博士说。
不仅仅是脑癌
胶质母细胞瘤的研究结果促使研究人员检查之前发表的16种不同癌症类型的分析。他们发现，这些高度连接的三维枢纽似乎是大多数癌症的特征，包括黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、子宫癌等。尽管每种癌症都有独特的枢纽组合，但他们也发现了跨多种癌症类型共享的枢纽。研究团队观察到，大多数三维枢纽并不是由明显的基因突变（如断裂、扩增或重排的DNA）引起的。相反，它们通常是由于表观遗传变化——即DNA包装方式的变化以及细胞中基因调控的变化。例如，结合特定DNA序列并影响基因是否开启或关闭的蛋白质机制会影响三维枢纽的形成。“通过识别这种三维结构中的关键控制枢纽，我们发现了未来治疗的新潜在靶点，”芬恩博士说，他也是威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心的转化研究副主任。“接下来，我们将探索这些枢纽是如何形成的，以及我们是否可以安全地破坏它们以减缓或停止肿瘤生长。”“我们的研究表明，针对表观遗传和空间基因组组织可能补充传统的分子疗法。”
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