麦克马斯特大学、克利夫兰诊所和凯斯综合癌症中心的研究人员发现了一种长期以来与阿尔茨海默病相关的蛋白质如何帮助肺癌扩散到大脑——这一发现为现有的阿尔茨海默病药物可能被重新用于预防癌症扩散提供了希望。
这项研究于2025年7月2日发表在《科学转化医学》杂志上，详细说明了这种名为BACE1的蛋白质在脑转移瘤形成中的重要作用。这些肿瘤是由身体其他部位的癌症扩散到大脑所引起的，在非小细胞肺癌患者中，多达40%的人会发生这种情况。
“我们一直将BACE1与阿尔茨海默病联系在一起，因此发现它在肺癌脑转移中扮演重要角色是一项重大突破，”资深作者、麦克马斯特大学癌症研究中心主任兼外科系教授Sheila Singh表示。“这提醒我们，癌症可以以我们尚未完全理解的方式劫持生物通路。”
为了取得这一发现，研究人员使用了一种尖端的基因激活技术，称为全基因组体内CRISPR激活筛选。该技术使研究人员能够系统地逐一激活肺癌细胞中的数千个基因，并将经过修改的细胞植入小鼠体内。当BACE1被激活时，癌细胞更容易侵入大脑。
BACE1长期以来一直与阿尔茨海默病相关联，这是最常见的痴呆形式。在阿尔茨海默病患者中，BACE1切割一种叫做APP的蛋白质，触发大脑中黏性斑块的形成。
目前，一旦癌症扩散到大脑，可用的治疗方法非常有限。然而，研究人员表示，BACE1的发现确实带来了希望，因为一种最初为阿尔茨海默病开发的药物可能会被重新利用。
这种疗法使用的是一种名为Verubecestat的药物，它可以阻断BACE1的活性。研究人员发现，接受Verubecestat治疗的小鼠不仅肿瘤数量更少且体积更小，而且寿命也更长。尽管该药物在阿尔茨海默病患者中显示出一定潜力，但在2018年，由于一个委员会认为不太可能确立积极的风险/效益比，其第三阶段临床试验被终止。
“BACE1的发现为重新利用像Verubecestat这样的现有治疗方法打开了大门，有可能预防或减缓肺癌向大脑的扩散，而目前针对脑部转移的治疗选择非常有限。”Singh说道。
研究团队表示，还需要进一步研究以更好地了解这种疗法在预防肺癌扩散到大脑方面的有效性。
“这项研究突显了跨学科合作如何能够在理解和治疗诸如脑转移等毁灭性疾病方面取得突破，”克利夫兰诊所癌症生物学系研究员、本文通讯作者之一Shideng Bao表示。“通过确定BACE1是肺癌向大脑扩散的关键因素，我们揭示了一条有前景的新治疗干预途径，最终可能改善患者的预后。”
Sheila Singh实验室与克利夫兰诊所和凯斯综合癌症中心合作开展了这项研究。Singh及其同事是脑癌研究领域的世界领导者，他们此前曾发现一条癌细胞用来渗透大脑的通路以及新的治疗策略。
该研究得到了Boris家族脑转移研究基金、加拿大癌症协会、加拿大卫生研究院、英国癌症研究肺癌卓越中心、克利夫兰诊所基金会和Lerner研究所，以及Sir Henry Wellcome奖学金的支持。
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