在20世纪，当常规感染用标准抗生素治疗时，恢复是预期的结果。但随着时间的推移，导致这些感染的微生物已经进化到能够逃避旨在消灭它们的药物。
每年，美国有超过280万例抗生素耐药性感染，导致超过35,000人死亡和46亿美元的医疗费用。随着抗生素效力下降，抗菌素耐药性对公共卫生构成了日益严重的威胁。
抗菌素耐药性在1940年代随着青霉素耐药性的出现开始成为一个严重的问题。到了1990年代，它已经升级为全球关注的问题。几十年后，一些关键问题仍然存在：抗菌素耐药性是如何产生的？科学家如何追踪导致这一现象的隐秘变化？为什么有些微生物的耐药性直到爆发才被发现？填补这些知识空白对于预防未来的爆发、改善治疗结果和拯救生命至关重要。
多年来，作为一名微生物学家和生物医学科学家，我的工作重点是研究感染性微生物的遗传学。我和同事们利用遗传学和计算方法，在美国发现了以前未检测到的耐药基因，这有助于科学家更好地检测和跟踪抗菌素耐药性。
检测耐药性的挑战
抗菌素耐药性是一种自然过程，微生物不断进化作为一种防御机制，获得使其能够在药物中生存的基因变化。
不幸的是，人类活动可以加速这一过程。在医疗保健、农业和环境中的抗生素过度使用和滥用促使细菌发生基因变化，使其能够抵御旨在杀死它们的药物。
早期检测抗菌素耐药性对于有效治疗至关重要。监测通常从疑似感染患者的实验室样本开始，然后分析以识别潜在的抗菌素耐药性。传统上，这是通过基于培养的方法进行的，该方法涉及在实验室中将微生物暴露于抗生素中，并观察它们是否存活以确定它们是否变得耐药。这种方法不仅帮助当局和研究人员监控抗菌素耐药性的传播，还用于医院决定治疗方案。
然而，基于培养的方法有一些局限性。耐药感染往往在抗生素失效之前未被察觉，使得检测和干预过程变得缓慢。此外，新的耐药基因可能会完全逃脱检测。
抗菌素耐药性的基因组学
为了克服这些挑战，研究人员将基因组测序整合到了抗菌素耐药性监测中。通过全基因组测序，我们可以分析微生物样本中的所有DNA，全面了解所有存在的基因——包括那些负责耐药性的基因。借助生物信息学的计算工具，研究人员可以高效处理大量的遗传数据，从而改进对耐药威胁的检测。
尽管具有优势，将基因组测序整合到抗菌素耐药性监测中也带来了一些挑战。高昂的成本、质量保证以及生物信息学专家的短缺使得实施变得困难。此外，解释基因组数据的复杂性可能限制其在临床和公共卫生决策中的应用。
建立国际标准可以帮助使全基因组测序和生物信息学成为可靠的耐药性监测工具。世界卫生组织建议实验室遵循严格的质量控制措施，以确保准确且可比较的结果。这包括使用可靠、用户友好的计算工具和共享微生物数据库。其他策略包括投资培训项目，并促进医院、研究实验室和大学之间的合作。
发现耐药基因
结合全基因组测序和生物信息学，我和同事们分析了1982年至1999年间从多种动物物种中收集的沙门氏菌样本。我们发现了一种名为blaSCO-1的沙门氏菌耐药基因，该基因在美国牲畜中隐藏了几十年。
blaSCO-1基因赋予微生物对几种关键抗生素的耐药性，包括氨苄西林、阿莫西林-克拉维酸和一定程度上的头孢菌素和碳青霉烯类。这些药物对于治疗人和动物的感染至关重要。
blaSCO-1基因之所以未被报道，是因为常规监测通常针对已知的耐药基因，并且它的功能与其他基因重叠。生物信息学专业知识的不足也可能阻碍了它的识别。
未能检测到像blaSCO-1这样的基因引发了对其在过去治疗失败中可能作用的关注。2015年至2018年间，疾病控制与预防中心开始将全基因组测序用于沙门氏菌的常规监测。在此期间进行的研究发现，77%的多州疫情与携带耐药沙门氏菌的牲畜有关。
这些未检测到的耐药基因对食品安全和公共卫生有重大影响。未检测到的抗菌素耐药基因可以通过食物动物、受污染的食物产品、加工环境和农业径流传播，使耐药细菌得以持续存在并到达人类。这些耐药细菌导致更难治疗的感染，并增加了爆发的风险。此外，人员、牲畜和货物的全球流动意味着这些耐药菌株可以轻易跨越国界，将局部疫情变成全球性的健康威胁。
鉴定新的耐药基因不仅填补了一个关键的知识空白，还展示了基因组和计算方法如何在广泛威胁出现之前检测隐藏的耐药机制。
加强监测
随着抗菌素耐药性的持续上升，采用“同一健康”方法，整合人类、动物和环境因素，可以帮助确保新兴耐药性不会超过人类应对它的能力。
四方抗菌素耐药性多方信托基金等倡议为加强全球协作监测、促进负责任的抗菌素使用和推动可持续替代品的发展提供了支持。确保世界各地的研究人员遵循共同的研究标准将使更多的实验室——特别是低收入和中等收入国家的实验室——能够参与全球监测工作。
未来几代人的健康取决于全球范围内确保食品安全和保护公共卫生的能力。在微生物进化与人类创新之间持续的斗争中，警觉性和适应性是保持领先的关键。
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