摘要
（1）背景：急性心肌梗死(AMI)后早期使用适应性伺服通气(ASV)治疗睡眠呼吸障碍(SDB)已被证明可以改善心肌挽救。本分析评估了来自随机临床试验(NCT02093377)的多导睡眠图(polygraphy)中的夜间心电图(ECG) Holter数据，以评估SDB患者中夜间心律失常的发生情况，并探讨ASV治疗的影响。
（2）方法：在TEAM-ASV I试验中，患者根据SDB的存在与否进行分层，SDB定义为通过多导睡眠图评估的呼吸暂停-低通气指数(AHI) ≥15次/小时。SDB患者随后被随机分配接受ASV治疗加上标准AMI护理，或仅接受标准护理。使用指南规定的半自动化ECG分析软件(custo diagnostic, 版本5.4)对夜间心律失常进行Holter-ECG分析。
（3）结果：SDB患者的非持续性室性心动过速(NSVT)发生率较高(SDB: n = 8 (16%) vs. 无SDB: n = 1 (2%); p = 0.024)和房性早搏(PAC)(SDB: 1.2/小时 [0.3, 3.4] vs. 无SDB: 0.3/小时 [0.1, 1.2]; p = 0.017)。在AMI后早期被随机分配接受ASV治疗的SDB患者中，我们发现添加ASV并未减少心律失常。
（4）结论：AMI后，SDB与NSVT和PAC增加相关。ASV治疗对夜间心律失常的发生既无有害也无有益影响。需要进一步的试验来确认这些发现。
关键词：适应性伺服通气；急性心肌梗死；睡眠呼吸障碍；心律失常
1. 引言
睡眠呼吸障碍(SDB)在心血管疾病患者中非常普遍，尤其是在急性心肌梗死(AMI)后[1,2]。越来越多的证据表明，SDB可能导致心脏心律失常的发生，并可能成为不良心脏结局的重要风险因素，包括复发性缺血事件、心力衰竭和死亡[3-8]。将SDB与不良心脏结局联系起来的机制之一是在呼吸暂停事件期间心肌氧供需失衡。反复发生的低氧血症与胸腔内压力、系统动脉压力和交感神经激活的急性增加同时发生，这些因素共同增加了心肌氧需求，同时减少了氧输送。这种不匹配可能使心肌特别容易发生夜间缺血、再梗死和室性心律失常[9]。此外，AMI后SDB中发生的夜间低氧血症与更大的梗死面积相关[10]。
因此，在AMI急性期早期识别和治疗SDB可能具有治疗意义。TEAM-ASV I随机试验表明，AMI后早期使用ASV治疗显著改善了心肌挽救指数并减少了梗死面积，表明治疗SDB对心肌恢复有有益影响[11]。然而，ASV对AMI早期后夜间心律失常的影响仍未得到充分表征。鉴于心律失常在AMI后很常见且与预后不良相关，了解SDB治疗是否能调节心律失常负担可能具有重要的临床意义。
因此，本辅助分析的目的是评估AMI后SDB患者中夜间心律失常是否更为普遍，并调查ASV治疗是否与心律失常事件的减少相关。
2. 方法
在这项对研究者发起的、平行、开放标签、概念验证随机对照TEAM-ASV I试验(NCT02093377)的辅助分析中，我们分析了基线和12周随访时现有的多导睡眠图数据。所有患者均因首次ST段抬高型心肌梗死或冠状动脉急性闭塞而被收治到德国三家医院之一，并在症状出现后24小时内成功接受了经皮冠状动脉介入治疗。资格标准已在先前详细报告[12]。人口统计学和临床变量数据在纳入此随机前瞻性研究后前瞻性收集。
对于横断面分析，我们额外纳入了未患有SDB（呼吸暂停-低通气指数<15次·小时⁻¹）的入组患者，这些患者不属于主要试验人群，仅限于有SDB的患者，并且只有基线数据可用。SDB患者被随机分配到ASV组，接受ASV治疗(AutoSet CS–PaceWave, ResMed Corp., San Diego, CA, USA)加上标准AMI护理，或对照组，仅接受标准护理。随机化使用在线工具( vs. 其他罪犯病变）和研究地点。纵向随访分析仅在随机分配的SDB患者中进行。
所有患者均提供了书面知情同意。该试验获得了德国雷根斯堡大学医院机构伦理委员会的批准(批准号14-122-0031，批准日期2014年1月23日)，并按照《赫尔辛基宣言》进行。
ECG信号来源于PCI后3天内和12周随访时进行的夜间多导睡眠图(SOMNOscreenTM plus RC, SOMNOmedics, Randersacker, Germany)。多导睡眠图数据被转移到雷根斯堡大学医院睡眠医学中心。在使用EDF+数据格式提取采样频率为256 Hz的多达三个胸前导联的夜间心电图(ECG) Holter数据后，两名盲法研究人员评估了信号质量。使用商业软件(custo diagnostic, 版本5.4, custo med GmbH, Ottobrunn, Germany)进行半自动化分析。两名研究人员均使用指南规定的定义对夜间心律失常进行评分。有关质量评估和评分的详细信息先前已详细发表[13]。非持续性室性心动过速(NSVT)定义为≥3次连续室性搏动，持续时间<30秒。
描述性数据以均值±标准差、中位数与四分位距或频率(%)表示，分别使用非配对t检验、Mann–Whitney U检验或卡方检验进行比较。本辅助研究的样本量受限于适用于自动化分析的可用多导睡眠图数据，而非前瞻性效应大小计算。双侧p≤0.05定义为具有统计学意义。使用SPSS软件(SPSS Statistics for macOS, Version 29.0, Armonk, NY, USA: IBM Corp)进行统计分析。
3. 结果
在171名接受资格测试的患者中，79名被诊断为SDB并被随机分配到ASV治疗组或对照组(图S1)。总共有74名患者没有SDB。在104份原始夜间ECG记录中，94份根据技术要求和质量可进行分析(图S1)。基线和12周随访时有32名SDB患者的夜间ECG Holter记录可用，这些患者被随机分配到ASV治疗组或对照组。随访丢失的其他原因先前已有报道[11]。基线和随访时的平均ECG记录持续时间分别为8.3±1.3小时和8.2±1.1小时。患者基线特征见表1（横断面分析）和表S1（纵向分析）。与无SDB患者相比，SDB患者年龄显著更大、男性比例更高、更可能接受螺内酯治疗。ASV组和对照组均表现出严重SDB，但ASV组的呼吸暂停指数更高(表S1)。两个SDB组均以阻塞性睡眠呼吸暂停为主，尽管中枢事件比例相对较高(表S1)。两个组的其他基线特征相似(表S1)。该干预的安全性概况先前已有报道，在研究期间未观察到严重的治疗相关不良事件[11]。
3.1. 睡眠呼吸障碍和夜间心律失常
非持续性室性心动过速(NSVTs)在SDB患者中更为普遍(表1，图1)。然而，两组之间的室性早搏(PVCs)数量相似(表1，图1)。对于室上性心律失常，SDB患者的异位搏动(PACs)数量更高。室上性心动过速(SVTs)在SDB患者中数值上更为频繁(表1，图1)。我们发现两组之间在联律、二联律或三联律方面没有差异(表1)。未观察到持续性室性心动过速。一名SDB组患者无随访ECG，其主要心律为心房颤动，被排除在PAC和SVT分析之外。
3.2. 适应性伺服通气对夜间心律失常的影响
两组之间在室上性或室性心律失常事件方面均未观察到临床显著差异(表2，图2)。两组在12周内NSVT的数量均有所下降(表2，图2)。PVCs、PACs、SVT、联律、二联律和三联律均未显示临床相关减少(表2，图2)。在随访期间，无患者发生心房颤动或扑动。
4. 讨论
本研究为SDB患者中夜间心律失常的发生以及AMI早期后ASV治疗的影响提供了新的见解。首先，我们观察到SDB患者中NSVT发作的次数显著更多，尽管事件的绝对数量很小。其次，将ASV添加到标准AMI后护理中并未显著影响房性和室性异位活动或夜间房性和室性心动过速的发生。
AMI后室性心动过速的发生是死亡的强有力预测因素[14,15]。在本研究中，我们表明SDB与NSVT发生率高于无SDB患者相关。心肌梗死后，致心律失常底物的特征是缺血性损伤、瘢痕形成和自主神经失衡。叠加在SDB上的间歇性低氧、胸腔内压力变化和交感神经激增可能会进一步增强室性电不稳定性[3]。SDB与AMI后更大的梗死面积和受损的心脏愈合相关[16]，这也可能促进心律失常的发生。在我们的研究人群中，PVC负担的临床相关性尚不确定，因为在当代PCI时代尚未建立普遍接受的AMI后阈值，且PVC相关风险在很大程度上取决于整体心律失常底物[17,18]。值得注意的是，在我们的研究中，所有组的PVC负担都很低，低于历史上与心肌梗死后不良预后相关的水平[17,18]。
据我们所知，接受ASV治疗患者的夜间ECG Holter记录仅在SERVE-HF试验中进行过分析[19]。作者得出结论，在12个月期间，ASV治疗对夜间室性异位或心动过速没有显著影响。然而，该人群存在显著差异，因为SERVE-HF试验中的患者仅患有中枢性睡眠呼吸暂停和射血分数降低的心力衰竭，且无近期AMI。在SERVE-HF试验中，ASV对主要复合终点没有影响，并与显著更高的全因和心血管死亡率相关[20]。相比之下，在ADVENT-HF试验中，使用新一代、峰值流量触发的ASV设备（无固定压力支持）并未显示安全性信号；虽然它没有改善主要复合结果或死亡率，但它在患者报告的结果方面显示出积极效果[21]。最近的美国临床指南和欧洲呼吸学会/欧洲睡眠研究学会联合立场文件支持对射血分数保留的患者以及射血分数在30-45%范围内的选定患者重新评估ASV治疗[22,23]。另一项针对射血分数降低的心力衰竭和阻塞性睡眠呼吸暂停患者的小型随机试验表明，在接受持续气道正压通气(CPAP)治疗后，PVCs减少与尿去甲肾上腺素浓度降低平行[24]。
基于我们先前观察性研究的结果[1,2]，选择ASV而非CPAP，因为中枢性睡眠呼吸暂停在该人群中非常普遍。虽然CPAP是阻塞性睡眠呼吸暂停的既定治疗方法，但在当前设置中，考虑到ASV能更有效地解决阻塞性和中枢性呼吸事件，因此认为ASV更为合适。
本研究的一个潜在局限性是我们可能错过了ASV治疗的早期效果，因为先前一项研究报告称，在4周时心脏复极改善，但在12周时未持续[25]。重要的是，延长的心脏复极被认为是恶性室性心律失常和猝死的替代标志物[26,27]。此外，我们的Holter ECG记录分析仅限于夜间监测。额外的日间监测将允许我们探索ASV治疗对夜间以外的影响，并提供有关相关症状的更多信息。此外，我们使用多导睡眠图而非多导睡眠图来诊断和监测ASV治疗，这不是标准方法，因此可能准确性有限。最后，最终样本量由于COVID-19大流行和研究初期招募缓慢而低于计算目标。特别是，具有纵向随访数据的随机子组的有限样本量显著限制了统计能力。因此，缺乏显著的治疗效果应谨慎解释。
总之，我们证明，在AMI后的患者中，SDB与NSVT和PAC发生率较高相关。此外，在AMI后早期被随机分配接受ASV治疗的SDB患者中，我们发现添加ASV并未减少心律失常。我们的数据表明，早期ASV治疗既不会触发也不会减少夜间房性和室性心律失常的发生。这些发现应被视为探索性的，需要在更大的随机试验中得到证实。
补充材料
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作者贡献
J.P.和M.A.参与了研究构思、假设界定、分析设计、数据解释、文章撰写和提交前文章修订。J.P.和M.N.负责夜间心律失常的评分。M.A.还参与了资金获取、监督和项目管理。M.N.、M.K.、H.F.、S.S.、S.D.、O.O.、F.Z.和S.B.实质性参与了研究数据的获取和提交前文章的批判性修订。J.P.、M.N.和M.A.直接访问并验证了报告在手稿中的基础数据。所有作者批准了要发表的稿件版本，并同意对工作的所有方面负责，并确保与工作任何部分的准确性或完整性相关的问题得到适当调查和解决。J.P.和M.A.对分析的准确性和完整性以及本报告对试验方案的忠实度承担责任。所有作者已阅读并同意发表的手稿版本。
资金支持
TEAM-ASV I研究由ResMed基金会（美国加利福尼亚州拉霍亚）和ResMed德国（德国马丁斯里德）资助，后者还提供了ASV设备。试验赞助商是雷根斯堡大学医院（德国雷根斯堡）。作者未被禁止访问研究中的数据，并接受责任提交出版。
机构审查委员会声明
该试验获得了德国雷根斯堡大学医院机构伦理委员会的批准（批准号14-122-0031，批准日期2014年1月23日），并按照《赫尔辛基宣言》进行。
知情同意声明
所有患者均提供了书面知情同意。
数据可用性声明
研究方案、统计分析计划、分析代码和匿名个体参与者数据将在文章发表后3个月至5年内向提供方法学合理提案的研究人员提供。有关提案格式和提案的请求应发送至michael.arzt@ukr.de。要获得访问权限，数据请求者需要签署数据访问协议。
致谢
作者要感谢德国雷根斯堡大学医院临床研究中心的全体团队对本研究组织和实施的支持。作者还要感谢独立数据安全委员会的成员：Stefan Holmer（Landshut医院，德国）、Christian Hengstenberg（维也纳大学医院，奥地利）和Victoria Kehl（慕尼黑工业大学，德国）。Sarah Hufnagel提供了出色的技术支持。
利益冲突声明
J.P.获得了Else Kroener-Fresenius基金会（EKFS，项目编号：2024_EKEA.106）的资助支持。M.A.获得了ResMed、ResMed基金会、Philips Respironics和德国研究基金会（DFG；AR495/4-0）、德国联邦教育和研究部（BMBF，项目编号：01ZZ2324C）、Else Kroener-Fresenius基金会（EKFS，项目编号：2018_A159）的资助支持，以及来自ResMed、Philips Respironics、Zoll、Lilly和Inspire Medical Systems的讲座和咨询费。其余作者声明无利益冲突。ResMed未参与试验的设计或实施；数据的收集、分析或解释，手稿的撰写，或提交其研究结果出版的决定。
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