摘要
背景和目的
左心房(LA)和左心室(LV)应变是表征左心室舒张功能障碍和心房重构的敏感参数。我们旨在评估LA和LV应变与两个合并的欧洲前瞻性临床队列中临床AF进展的关联。
方法
在基线时对个体进行检查，通过经胸超声心动图的斑点追踪分析测量LV整体纵向应变(GLS)、LA储存应变(LASr)、LA传导应变(LAScd)和LA收缩应变(LASct)。房颤进展定义为从阵发性房颤变为持续性房颤或从持续性房颤变为永久性房颤。进行二元逻辑回归以评估基线应变参数与房颤进展的关联。
结果
在316名个体中，29名(9.2%)在中位随访12个月期间出现房颤进展。限制性立方样条模型表明GLS和LASr与房颤进展存在非线性关联。仅LASr的未调整样条模型达到统计学显著性(p=0.0498)，而调整后的样条模型则未达到(p=0.074)。对于GLS，样条拟合表明存在U形曲线，有轻微的非线性趋势(p=0.072，未调整；p=0.13，调整后)。在未调整的逻辑回归中，LASr与房颤进展显著相关(每标准差的比值比(OR)为0.65，95%置信区间(CI)0.42-0.99；p=0.047)。
结论
我们的数据表明GLS和LASr作为舒张功能的标志物可能与房颤进展存在潜在的非线性关联，较低的应变值与较高的房颤进展预测概率相关。然而，在调整后，非线性检验未达到统计学显著性。
缩写
AF - 心房颤动
AtCM - 心房心肌病
BMI - 体重指数
GLS - 整体纵向应变
IQR - 四分位距
LA - 左心房
LAScd - 左心房传导应变
LASct - 左心房收缩应变
LASr - 左心房储存应变
LV - 左心室
MRI - 磁共振成像
OR - 比值比
PP - 后验概率
RAAS - 肾素-血管紧张素-醛固酮系统
关键词
心房颤动
进展
应变
左心房
左心室
1. 引言
心房颤动(AF)通常是一种进行性疾病。较高的房颤负担与不良结局相关。根据2024年ESC指南，患者根据发生的时间模式被分为阵发性、持续性和永久性房颤。在房颤的自然病程中，房颤发作的频率和持续时间通常会进展。"房颤导致房颤"的概念反映了恶性循环，即房颤导致心房重构增加，进而又导致更多房颤。进展率很大程度上取决于所检查的人群，每年从0%到超过10%不等。房颤的进展与房颤相关并发症和不良事件的增加以及生活质量的下降相关。
已经确定了几种房颤进展的风险因素。高血压、年龄、心力衰竭等临床变量可识别出房颤进展风险增加的患者，房颤在疾病队列中的发生率，房颤在电复律或消融后的复发，或术后房颤。除这些临床风险因素外，多种心房心肌病(AtCM)标志物与房颤发生和进展相关。这些包括左心房(LA)扩张、心电图改变以及生物标志物，特别是N末端proBNP。
LA和左心室(LV)应变是LV舒张功能障碍和AtCM的敏感影像标志物。这种与合并症相关的机械功能障碍可能在结构性改变(如心房扩大)发生之前就已受损。应变可以从心脏磁共振成像(MRI)测量，也可以从经胸超声心动图中测量。它可以根据心房相位分为：LA储存应变(LASr)、LA传导应变(LAScd)和LA收缩应变(LASct)。房颤患者中发现了受损的LA应变值，并与心房纤维化相关。LA应变和应变率与心脏MRI上的LA壁纤维化和房颤负担相关。这些变化可能先于结构性改变，并与一般人群中LA大小正常个体的新发房颤相关。LA应变减少还与特定人群中新发房颤相关，如既往有缺血性卒中、心力衰竭、心肌梗死或高血压病史的患者或老年患者。在675名来自基于人群的北部曼哈顿研究(NOMAS)的个体中，异常LV整体纵向应变(GLS)预测了新发房颤。与窦性心律的对照组相比，房颤个体的GLS受损。与阵发性房颤相比，持续性房颤个体的LASr较低，并且在通过导管消融恢复窦性心律后正常化。此外，LA应变已被证明可预测房颤复发。一项韩国研究表明LA整体应变与房颤进展有强关联。在196名房颤患者中，GLS是未来心血管事件的强预测因子。
我们假设通过二维斑点追踪超声心动图测量的心房和心室应变可能与房颤进展相关。我们在两个合并的欧洲前瞻性临床队列中测试了这一假设。
2. 方法
2.1 AF-RISK队列
"识别风险概况以指导房颤治疗"(AF-RISK)研究是一项荷兰前瞻性、观察性多中心队列研究，于2011年5月至2016年3月在格罗宁根大学医学中心和马斯特里赫特大学医学中心+进行。该研究旨在评估房颤进展。纳入年龄≥18岁、近期发作阵发性房颤或病史较短的持续性房颤且首选节律控制策略的患者。所有患者基线时均处于窦性心律。排除标准包括≥3年的心力衰竭病史、严重瓣膜疾病、口服抗凝禁忌、过去几个月内的急性冠状动脉综合征或术后房颤。
2.2 AF-RISK队列中的数据收集
收集基线数据，包括人口统计学特征、病史、风险因素、药物和房颤症状。患者在基线时接受体格检查、心电图和运动试验，并在1、3、6、9和12个月时进行随访检查。为确定房颤和房颤负担，分别在基线和6个月时进行24小时Holter监测，在12个月时进行48小时Holter监测。房颤负担是Holter监测上房颤时间除以总监测时间。此外，将2周事件记录仪(Vitaphone 100IR, Vitagroup, Mannheim, Germany)在基线和12个月时交给患者。在基线时进行二维经胸超声心动图检查。使用EchoPAC BT12软件(GE HealthCare, Chicago, United States)手动追踪心内膜表面，进行心房应变的斑点追踪分析。生成了额外的自动追踪，并手动检查其准确性。队列的更详细描述已在此前发表。
2.3 AFHRI队列
"高风险个体中的房颤"(AFHRI)研究是一项正在进行的前瞻性、单中心队列研究，旨在改善无房颤基线患者或有房颤复发风险的患者中房颤风险预测。纳入18岁或以上有房颤或房颤发生风险增加的患者。排除无法充分理解知情同意书和参与访谈的德语知识不足的个体。此外，排除紧急情况或急性心肌梗死的个体。参与研究是自愿的。从所有参与者获得书面知情同意。
2.4 AFHRI队列中的数据收集
通过使用详细问卷的访谈收集基线数据，包括既往病史、用药、家族史、生活方式和心血管风险因素的信息。基线信息通过电子医疗记录的回顾进行补充。抽取血液并储存在-80°C。为确定房颤，由两名经验丰富的研究者分析电子医疗记录中所有可用的心电图。在房颤诊断存在分歧的情况下，咨询第三名心脏病专家或电生理学家。使用TOMTEC超声工作站(TOMTEC, Unterschleissheim, Germany)和AutoStrain功能，由经验丰富的研究者对常规或研究经胸超声心动图进行二维斑点追踪应变分析，并进行手动校正。
两项研究的开展均获得当地伦理委员会的批准。
2.5 房颤进展的定义
对于两个队列，房颤进展定义为从阵发性房颤(≤7天的连续房颤)变为持续性房颤(>7天的连续房颤)，或从持续性房颤变为永久性房颤(患者和医生接受的房颤，不进行节律控制)。在AF RISK队列中，房颤进展进一步定义为阵发性房颤患者在12个月后房颤负担比基线翻倍(最低房颤负担为10%)。
2.6 数据分析
进行二元逻辑回归以评估基线左心房应变参数(LASr、LAScd和LASct)和GLS与房颤(AF)进展的关联。评估了两个模型：模型1(未调整)和模型2(针对年龄、男性性别、体重指数和高血压进行调整)。通过具有单个结点(位于第10百分位)的限制性立方样条探索非线性关联，使用似然比检验比较样条与线性拟合。模型通过最大似然估计使用对数链接拟合。每增加一个预测因子的标准差，计算相对于预测因子中位数作为参考类别的比值比(OR)。ORs在应变分布上进行了可视化。连续和分类变量进行描述性总结。我们验证了观察的独立性，并通过方差膨胀因子确认不存在多重共线性。统计显著性定义为α水平为0.05。所有分析均使用R版本4.4.1和RStudio 2025.05.1(Posit Software)进行。
3. 结果
3.1 基线特征
共有316名个体可用于分析。62.1%为男性，中位年龄为59.6岁。29名个体在中位随访12个月后出现房颤进展，导致总体房颤进展率为9.2%，年房颤进展率为7.1%。与无房颤进展组相比，有房颤进展的个体显著更年长(65.5岁vs. 59.4岁，p=0.015)，无显著的性别差异(p=0.99)。体重指数(BMI)、收缩压和舒张压在两组间无显著差异。基线时高血压、睡眠呼吸暂停、糖尿病和当前吸烟的患病率分别为44.6%、4.7%、8.5%和14.6%。高血压在房颤进展组中显著更常见(65.5% vs. 42.5%，p=0.018)，而睡眠呼吸暂停、糖尿病和当前吸烟的患病率在两组间无显著差异。整个队列的中位GLS为-19.8%(四分位距[IQR] -21.6至-17.2%)，在之前文献报告的正常范围内，队列间无显著差异。左心房应变参数在297名个体中可用，包括27名有房颤进展的个体。在此队列中，中位LASr为32.7%(IQR 24.4-41.5%)，中位LAScd为17.6%(11.3-23.7%)，中位LASct为14.3%(10.6-19.1%)，队列间同样无显著差异。这些应变值低于报告的健康个体正常值，与报告的房颤患者值一致。
有房颤进展的参与者(n=29)与无房颤进展的参与者(n=287)相比，左心房应变值数值上较低，而GLS值在两组间大致相当。组间最大差异见于左心房储存应变(26.1%[17.4-37.2] vs. 32.8%[24.8-41.5]；p=0.093)。左心房传导应变(14.9%[10.4-22.8] vs. 17.7%[11.5-23.6]；p=0.26)和左心房收缩应变(12.5%[8.9-18.1] vs. 14.5%[10.7-19.1]；p=0.22)在有房颤进展的参与者中数值上也较低，而GLS在两组间无实质性差异(-18.9%[-21.6至-17.1] vs. -19.8%[-21.5至-17.3]；p=0.57)。房颤进展参与者中基线使用率控制治疗、RAAS抑制剂/利尿剂和抗凝治疗的使用频率数值上更高，而节律控制治疗在两组间分布相似；然而，未观察到药物使用方面的统计学显著差异。
3.2 非线性自然立方样条模型
限制性立方样条模型表明，GLS和LASr与房颤进展的预测概率之间存在非线性关联。对于GLS，似然比检验表明未调整模型中存在非线性趋势(p=0.072)，在调整后减弱(p=0.131)。对于LASr，在未调整模型中观察到非线性的证据(p=0.0498)，而调整模型显示出类似的、但无统计学显著性的趋势(p=0.074)。尽管在应变分布的极端值处观察到增加的变异性，但较低的应变值始终与较高的房颤进展预测概率相关。对于LAScd(p=0.93，未调整；p=0.8，调整后)或LASct(p=0.82，未调整；p=0.76，调整后)未发现非线性的证据。
3.3 逻辑回归分析
在未调整模型(模型1)中，LASr与房颤进展呈临界相关(每标准差OR为0.65，95% CI 0.42-0.99；p=0.047)。GLS(OR 1.14，95% CI 0.78-1.65；p=0.49)、LAScd(OR 0.77，95% CI 0.48-1.16；p=0.22)和LASct(OR 0.74，95% CI 0.47-1.12；p=0.16)均无统计学显著性。在调整分析(模型2；针对年龄、男性性别、BMI、高血压、当前吸烟、超声系统、率控制药物、节律控制药物、RAAS抑制剂/利尿剂和抗凝治疗进行调整)中，LASr的关联显著减弱(OR 0.86，95% CI 0.51-1.43；p=0.55)，且无一应变参数达到统计学显著性。GLS(OR 1.04，95% CI 0.70-1.54；p=0.85)、LAScd(OR 1.07，95% CI 0.62-1.84；p=0.80)和LASct(OR 0.84，95% CI 0.52-1.36；p=0.48)均显示类似的无关联。总体而言，结果不支持应变测量对本队列中房颤进展的强效应。
4. 讨论
在这项对两个前瞻性欧洲队列的合并分析中，LASr在未调整的逻辑回归模型中与房颤进展显著相关，而在多变量调整后这种关联不再存在。LA或LV应变参数在调整后的逻辑回归模型中均未独立与房颤进展相关。这种减弱可能由基线临床风险因素(特别是年龄和高血压)的混杂解释，这些因素在有房颤进展的参与者中更为普遍。
样条分析表明GLS和LASr可能与房颤进展存在非线性关系。对于LAScd和LASct未观察到非线性模式。对于GLS，房颤进展的风险呈U形模式，较低和较高应变值的房颤进展预测概率较高，且在应变分布的极端值处变异性增加。虽然较高的GLS(即较不负值)反映了收缩功能障碍，因此落入典型的病理临界值，但异常低的GLS可能代表高动力心室，并可能与循环或代谢系统中的潜在异常相关，进而可能与房颤进展风险增加相关。先前已报告GLS与不良心血管结局(包括住院和死亡率)之间存在类似的U形关联。同样，左心室射血分数增加与女性和男性中复合终点(全因死亡、非致死性心肌梗死和心力衰竭)发生率增加以及女性死亡率增加相关。这些发现强调了在应变分析中考虑非线性建模的重要性，以更好地反映复杂的潜在生物学机制。
房颤后房颤复发的预测中，心房应变是已确立的预测因子。在n=678名个体中，LASr和LASct是导管消融后房性心动过速复发的独立预测因子。在n=380名接受导管消融的个体中，LASr预测了1年和2年的房颤复发。在持续性和长期持续性非瓣膜性房颤个体中，全球峰值心房纵向应变预测了电复律后的房颤复发。在接受电复律的个体中，LASr独立预测了房颤复发，而在无房颤复发的个体中，心房应变和GLS有所改善。在接受电复律的房颤个体中，仅33%的参与者在3个月的随访期间窦性心律中恢复了全球心房应变。
尽管众多研究已证明左心房和心室应变与房颤发生或复发的关联，但关于左心房应变与房颤进展之间关联的先前证据有限。一项包含313名参与者的韩国队列显示左心房应变与房颤进展相关。在来自"重新评估房颤：心房颤动进展中高凝、电重构和血管不稳定的相互作用"(RACE V)队列的417名患者中，尽管LA传导功能或LV应变未降低，但LA收缩和储存功能在有房颤进展的患者中显著较低。受损的LA收缩功能在多变量分析中是房颤进展的显著预测因子。这些为数不多的阳性研究表明，我们的中性发现可能与统计功效不足有关，而非真实关联的缺失，尽管需要考虑发表偏倚。房颤进展的预测因素的证据不仅提供了对进行性AtCM背后机制的病理生理学见解，而且可能在临床上有用，以识别高风险个体进行强化监测和二级预防工作。需要进一步研究来评估LA和LV应变作为心房重构和舒张功能障碍标志物与房颤和AtCM进展的关系。
4.1 优势和局限性
我们分析的主要优势是这项对两个前瞻性欧洲临床队列的相对大规模良好表型个体分析。然而，由于研究设计的显著差异，无法对所有参与者合并数据。这一事实减少了某些分析的样本量，从而降低了统计功效。基于Yoon等人报告的效应大小，对左心房应变分析(应变观测值和房颤进展事件较少)保守估计了统计功效。在左心房应变分析中(n=297，27个房颤进展事件)，计算出的功效约为65%，对应约35%的II类错误风险。因此，由于事件数量有限，可能未检测到LA应变与房颤进展之间的真实关联。尽管分析针对特定供应商的软件平台进行了调整，但不同成像系统之间的绝对应变值差异无法完全排除，正如Farsalinos等人的研究所示。与无植入心脏设备的患者研究一样，我们没有对房颤负担进行精确定量。房颤进展的临床定义可能导致我们房颤进展结局的误分类。
5. 结论
在这项对两个低风险房颤进展的前瞻性欧洲队列的合并分析中，左心房和左心室应变参数均未与房颤进展强相关。样条分析表明潜在的非线性关系，特别是对于LASr和GLS。
作者贡献声明
Amelie H. Ohlrogge：审阅和编辑写作，原稿写作，可视化，验证，项目管理，方法学，数据整理，概念化。
Ferdinand Seum：审阅和编辑写作，原稿写作，可视化，验证，软件，方法学，形式分析，数据整理，概念化。
Nick L. van Vreeswijk：审阅和编辑写作，资源，项目管理，数据整理。
Dora Csengeri：审阅和编辑写作，项目管理，数据整理。
Christoph Sinning：审阅和编辑写作，监督，项目管理，数据整理。
Dominik Linz：审阅和编辑写作，项目管理，数据整理。
Michiel Rienstra：审阅和编辑写作，监督，资源，项目管理，方法学，资金获取，形式分析，数据整理，概念化。
Renate B. Schnabel：审阅和编辑写作，原稿写作，监督，项目管理，调查，资金获取，形式分析，数据整理，概念化。
资金支持
GGAF(格罗宁根房颤遗传学)由支持GGAF的5个资金来源提供支持。AF RISK研究由荷兰心脏基金会(资助号NHS2010B233)和转化分子医学中心提供支持。Young-AF和Biomarker-AF研究均由格罗宁根大学医学中心提供资金。GIPS-III试验由荷兰健康研究与发展组织(ZonMw)提供资助号95103007。PREVEND研究由荷兰肾脏基金会(资助号E0.13)和荷兰心脏基金会(资助号NHS2010B280)提供支持。
AO得到德国心脏基金会/德国心脏研究基金会的支持。DC获得德国心脏基金会Wolfgang Seefried项目资助。MR获得以下资助：由荷兰心脏基金会提供的无限制研究资助，该资助由荷兰心血管联盟合作并支持，01-002-2022-0118 EmbRACE；由ZonMW和荷兰心脏基金会提供的无限制研究资助；DECISION项目848090001；由荷兰心血管研究倡议提供的无限制研究资助：在荷兰心脏基金会支持下进行的研究倡议；RACE V(CVON 2014-9)，RED-CVD(CVON2017-11)。由生命科学与健康顶级部门向荷兰心脏基金会提供的无限制研究资助(PPP津贴；CVON-AI (2018B017))；由欧盟"地平线2020"研究和创新计划提供的无限制研究资助，资助协议号；EHRA-PATHS(945260)。
RBS获得欧洲研究理事会(ERC)根据欧盟"地平线2020"研究和创新计划资助协议号648131的支持，以及根据资助协议号847,770(AFFECT-EU)的欧盟"地平线2020"研究和创新计划；德国心血管研究中心(DZHK e.V.)(81Z1710103和81Z0710114)；德国联邦教育与研究部(BMBF 01ZX1408A)和ERACoSysMed3(031L0239)的支持；德国心脏基金会Wolfgang Seefried项目资助。
所有作者对所呈现数据的可靠性、无偏见及其解释的所有方面负责。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：NLvV获得了来自Daiichi-Sankyo的演讲费。代表DL，马斯特里赫特大学医学中心获得了来自Acesion、Bayer、Biotronik、Boston Scientific、CardioFocus、iRhythm、Johnson & Johnson MedTech、Medtronic、Novartis、NovoNordisk的咨询费/荣誉费。MR获得来自Bayer的咨询费(OCEANIC-AF国家PI)，来自InCarda Therapeutics的咨询费(RESTORE-SR国家PI)，来自Novartis的机构咨询费以及来自Daiichi-Sankyo的演讲费，来自Pfizer的机构咨询费。RBS获得了来自BMS/Pfizer的演讲费和顾问委员会费，不属于本工作范围。
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