心房颤动(AF)患者发生中风的风险比窦性心律高5倍；然而，这一风险取决于临床特征、危险因素和合并症。重要的是，AF患者的中风风险在不同性别间并不均一：早期数据显示，与男性相比，女性具有更高的缺血性中风风险，尤其是在存在≥1个非性别中风危险因素的情况下。因此，女性性别已被认定为中风的风险调节因素，并被纳入CHA₂DS₂‐VASc评分中，该评分是AF患者广泛使用的血栓栓塞风险分层工具。
值得注意的是，历史上女性接受口服抗凝剂治疗的比例较低，更可能被处方超说明书使用的低剂量直接口服抗凝剂。此外，如果发生AF相关中风，女性患者的中风往往比男性更为严重且致残性更高。然而，最近来自欧洲的数据显示，在过去十年中，性别间的差距已经缩小，这可能是由于对AF认识的提高、将女性性别认定为中风风险调节因素，以及直接口服抗凝剂的引入。最近，欧洲最新的中风管理指南推荐使用非性别CHA₂DS₂‐VA评分，理由是"纳入性别会使医疗专业人员和患者的临床实践复杂化，并且忽略了认同为非二元性别、跨性别或正在接受性激素治疗的个体。"然而，芬兰和丹麦的研究发现并非在全球都适用，在某些人群中，女性患者与男性相比仍持续面临更高的中风风险，导致使用CHA₂DS₂‐VASc评分比非性别CHA₂DS₂‐VA评分能更好地重新分类中风风险。
尽管使用口服抗凝剂显著降低了中风风险，但并不能完全消除这一风险。AF患者直接口服抗凝剂的关键随机对照试验数据显示，残余中风风险约为每年2%，在观察性研究中可能达到4%，而对于有中风病史的AF患者，观察到的风险甚至更高。
残余中风风险的机制是多样的。这些机制包括口服抗凝剂的不当治疗，以及小血管闭塞或其他动脉粥样血栓形成等竞争性病因，这些病因常与AF并存。此外，内在的患者相关因素，包括多种合并症和颈动脉疾病等危险因素，会增加AF患者的血栓栓塞风险，无论是否接受抗血栓治疗。在此背景下，女性性别与口服抗凝剂治疗期间更高的突破性缺血性中风发生率以及比男性更差的预后相关，尽管关于其是否独立于其他危险因素的证据存在一些矛盾。
在本期《美国心脏协会杂志》(JAHA)中，Foschi等人利用ASPERA‐R（口服抗凝剂治疗缺血性中风患者知识推进注册研究）的数据，调查了突破性缺血性中风后的性别差异。ASPERA‐R是一项大型、多中心、回顾性研究，共纳入1,649名在口服抗凝剂治疗期间发生突破性缺血性中风的AF患者。经过逆概率加权后，与男性相比，女性在缺血事件后恢复的可能性更低。此外，与男性相比，女性在突破性中风后90天内的缺血复发率更高，这主要是由于未恢复或中断口服抗凝剂治疗所致。发生突破性中风的女性患者比男性年龄更大，且中风更为严重。总体而言，这些发现与多项先前研究一致——这些研究不一定专注于AF相关中风——在这些研究中，与男性相比，女性在出院时或中风后90天的预后更差。
这项研究的结果非常重要，具有临床意义。尽管需要简化血栓栓塞风险评估，但这些发现强调了AF患者中风的轨迹（从发病到功能后遗症和临床结果）如何受到性别的影响，表明女性性别仍应被视为风险调节因素，既影响内在中风风险，也与功能恢复较差相关。在此背景下，Foschi等人强调了突破性中风后接受治疗的差异，女性接受溶栓治疗的可能性较低。尽管这些因素可能受到中风严重程度本身和潜在并发症风险（如脑出血）的影响，但它们也表明治疗中的结构性不平等可能仍在影响不同性别的预后。
值得注意的是，另一个重要影响是降低复发事件风险的中风后策略。两项大型随机对照试验（TIMING[急性缺血性中风伴心房颤动的口服抗凝剂治疗时机]和ELAN[缺血性中风后心房颤动患者早期与晚期启动直接口服抗凝剂]）的数据显示，中风后早期重新启动抗凝治疗可能为女性带来更大益处。然而，关于减少残余中风风险的额外策略的证据在两性中仍然有限。
除了治疗差异外，其他基于性别的差异可能也导致了本研究中观察到的女性对突破性中风的易感性增加。需要进一步研究来明确哪些机制和因素可能导致了观察到的性别差异。这些因素可能包括对口服抗凝剂治疗的不同反应，以及两性在凝血和血栓形成方面的差异、医疗资源的可获得性、护理人员的存在，以及中风后获得的支持和康复的不平衡。缺血性和出血性中风的种族差异也很明显，这些差异是否对不同种族的残余风险有贡献仍有待探索。
总之，Foschi等人的研究为口服抗凝剂治疗期间发生突破性中风后，AF患者中女性和男性的不同自然病程提供了重要且新颖的见解。这些数据强化了在整个AF患者轨迹中考虑性别差异的重要性——即使发生中风——并有助于挑战认为女性和男性之间的中风风险"差距"已完全解决的误解。相反，AF相关中风中的性别差异仍然存在，不应被忽视；因此，女性需要充分的口服抗凝剂治疗，以应对其内在增加的中风风险，尤其是在年长时，而且因为与男性相比，女性的中风更为严重，可能导致更大的功能状态丧失。在此背景下，Foschi等人的一个关键信息是，女性中风后的预后不仅是一个内在特征的问题，还可能反映性别间的不平等。因此，当证据显示风险、治疗和结果存在性别特异性模式时，性别中立的方法已不再足够。医生应在AF管理的所有阶段系统地考虑性别差异：从中风预防、随访、急性管理到急性后期护理。临床试验和观察性研究必须报告按性别分层的治疗有效性和安全性数据。这些数据对于设计针对性别的特异性干预措施是必要的，这些措施可能减少持续存在的性别差距，并促进中风护理的公平性。
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