加州大学河滨分校科学家发现成人干细胞如何保持再生能力

DNA Organization Offers Clues for Advancing Stem Cell Therapy

加州大学河滨分校的科学家们发现了成人干细胞如何保持其再生能力。研究人员在《基因与发育》杂志上发表的一篇论文中表明，这些细胞依赖于一组称为组蛋白伴侣的辅助蛋白质——已知这些蛋白质在细胞需要分裂或激活特定基因时帮助包装我们长达两米的基因组。

我们身体中的每个器官都包含少量特定于其生态位的成人干细胞。这些细胞像一个备份系统，在需要时会分裂以复制自身或生成成熟的细胞，如神经元或红血细胞，从而补充我们的器官和组织。

该研究使用了小鼠干细胞，发现当某些组蛋白伴侣停止工作时，干细胞失去了自我更新的能力，反而开始分化成特定类型的细胞。这种再生能力的丧失是由于特定基因组区域的包装方式发生了变化。研究人员表示，这可能有助于开发基于干细胞的疗法，以修复受损组织、治疗疾病甚至对抗衰老。

该研究将在2025年5月的《基因与发育》杂志封面上展示。

加州大学河滨分校生物化学助理教授Sihem Cheloufi领导了这个研究团队。她在高中时就对细胞重编程产生了兴趣，当时她了解到了克隆羊多莉，这是第一只从成体细胞克隆出的哺乳动物。“这一发现激发了我对表观遗传重编程的兴趣，即我们可以在不改变DNA的情况下改变细胞的行为。现在，随着CRISPR、AI、测序和其他技术的突破，我们能够比以前更深入地探索这些问题。干细胞是发育、衰老、癌症生物学和再生的核心。我们的研究表明，组蛋白伴侣如何维持干细胞的身份，使它们成为推进基于干细胞的疗法的关键。”

研究人员专注于造血干细胞，这些细胞可以复制自身并产生免疫细胞，帮助身体抵御感染。团队研究了大约25种不同的组蛋白伴侣，发现它们都对干细胞的维持有贡献，但方式不同。其中两个候选者脱颖而出：CAF-1是一种在基因组复制过程中工作的伴侣，而SPT6则是在基因被激活时工作的伴侣。

团队发现，当他们干扰CAF-1和SPT6时，成体干细胞停止正常分裂，并开始成熟为特定类型的血细胞，这表明科学家可能只需操纵组蛋白伴侣就能引导干细胞成为所需的细胞类型。

Reuben Franklin是一名参与UCR加州再生医学研究所学者培训计划的博士后研究员，在获得UCR博士学位后继续在Cheloufi实验室从事组蛋白伴侣和细胞命运的研究。他解释说，这项研究最引人注目的发现是，操纵组蛋白伴侣（在细胞过程中扮演多种角色）可以导致干细胞身份的非常具体的变化。

“鉴于组蛋白伴侣是所有细胞共有的，将我们的工作扩展到其他干细胞系统将是令人兴奋的，”他说。“在这项研究中，我们发现耗尽CAF-1会导致一种‘混合细胞状态’，在这种状态下，细胞表现出多种不同细胞类型的特征，而失去SPT6则触发了特定的分化途径。随着基因和细胞疗法的发展，这两个组蛋白伴侣可以作为靶点来影响细胞身份，并可能指导干细胞进入特定谱系。这对于开发未来的疗法至关重要。”

Brian Zhang是UCR细胞、分子和发育生物学研究生项目的成员，也是该研究论文的共同第一作者。他利用单细胞测序技术揭示了组蛋白伴侣活动受到干扰后干细胞变成了什么。

“生物学提出了一些最复杂的问题，”他说。“理解为什么细胞会有这样的行为——是什么控制了它们的行为——这是我进入这个领域的原因。我很高兴能成为这样一个团队的一员，致力于更好地理解如何控制干细胞的行为，这可以用于组织再生或疾病治疗的疗法。”

该研究得到了美国国立普通医学科学研究所和加州大学校长办公室癌症研究协调委员会的资助，以及加州再生医学研究所和UCR的RISE & McNair本科生研究项目的支持。

Cheloufi、Franklin和Zhang与其他Cheloufi实验室成员一起进行了这项研究，包括高级本科生Jonah Frazier，以及来自UCR生物化学系、麻省理工学院、麻省总医院、纽约冷泉港实验室和韩国延世大学的合作者。

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