看起来这个问题似乎很明确，对吧？在后列文虎克时代，我们可以用显微镜观察身体任何患病部位，然后看到，你知道的，微生物——那些通常的嫌疑对象。
但有些情况我们看不到。而且有很多这样的情况——微生物太小，无法用更先进的成像技术（如病毒）看到；或者病原体数量稀少、难以培养，比如分枝杆菌。
发现一种疾病是感染的结果，不仅仅是19世纪医生们的探索。毕竟，直到2008年，巴里·马歇尔和罗宾·沃伦才因证明胃溃疡——长期以来被认为是由“压力”引起——实际上是由一种名为幽门螺杆菌的微小微生物引起的，而获得诺贝尔奖。
而本周，我们关注的一项研究再次开始表明，一种被认为是或多或少随机发生的疾病——脑淀粉样血管病——实际上可能是一种感染性疾病的结果。
我们讨论的是这篇发表在《美国医学会杂志》上的论文，它堪称是传统“鞋皮”流行病学的一个绝佳范例。但让我们先来了解一下脑淀粉样血管病。
脑淀粉样血管病的特征是淀粉样蛋白在大脑中沉积。虽然有一些遗传原因，但都相当罕见，大多数病例被认为是特发性的。最近的分析表明，大约5%到7%认知正常的老年人患有脑淀粉样血管病，但在那些有脑内出血（脑出血）的患者中，这个比例要高得多。事实上，脑淀粉样血管病是导致脑出血的第二大常见原因——仅次于严重高血压。
大多数教科书继续将脑淀粉样血管病描述为一种散发性疾病，但已有一些有趣的研究表明它可能具有传染性。这篇发表在《自然》杂志上的文章强调了在施用尸体垂体激素后似乎发展出的病例。
其他研究表明，其可能通过硬脑膜移植物和神经外科器械传播。但尽管有这些线索，仍未鉴定出任何传染性微生物。一些人认为，漫长的潜伏期和难以找到致病微生物，指向一种尚未被认知的类朊病毒疾病。但这些研究基本上都是病例系列报告。这篇新的JAMA论文即使没有提供确凿证据，也提供了一套相当不错的“指纹”。
思路是这样的：如果脑淀粉样血管病是由某种传染源引起的，它可能通过血液传播。我们知道，相当一部分自发性脑出血患者患有脑淀粉样血管病。如果这些人在过去献过血，那么接受他们血液的人可能也有患脑出血的风险。
当然，要真正检验这个假设，你需要知道一个国家里每个献血者是谁，每个接受血液的人是谁，以及他们几乎整个生命中的所有后续诊断。没有人拥有那样的数据，对吧？
嗯，如果你一直在关注这个领域，你会知道有几个国家确实有。瑞典和丹麦就是如此，它们拥有全国性的电子健康记录，捕捉了自1970年以前生活或曾经生活在这些国家的每个人的所有这些信息，甚至更多。真是难以置信。
所以，这正是由卡罗林斯卡大学的Jingchen Zhao领导的研究人员所做的。他们确认了瑞典大约76万人和丹麦大约33万人在1970年至2017年间接受过输血的人。
当然，这些献血者中的绝大多数——实际上是99%——从未出现过任何脑出血。幸运的是，这是一种罕见情况。
但其中一些献血者确实出现了，平均是在他们献血后大约5年内。研究人员将每位献血者分为三类：从未发生过脑出血、发生过一次脑出血、或发生过多次脑出血。后者与脑淀粉样血管病的关联性最强。
好了——关键问题——那些从后来发生脑出血的献血者那里接受血液的受血者，他们自己会发生脑出血吗？
答案是肯定的，不过有个星号标注。你可以在这里看到结果。
受血者发生脑出血的风险最低的是当他们接受的血液来自从未发生过脑出血的人，如果献血者发生过一次脑出血则风险更高，而如果献血者后来会发生多次脑出血，风险则最高。
总而言之，那些从未来会发生多次脑出血的献血者那里接受血液的人，自身发生脑出血的可能性高出三倍。这是相当有说服力的证据，表明存在一种可传播的因子。
当然，这里需要考虑一些潜在的混杂因素。你接受谁的血并非完全随机。例如，如果O型血的人只是更容易发生脑出血，那么你可能会得到这样的结果——因为O型血倾向于输给O型血，而两组人献血后的风险都会更高。但作者对血型进行了调整。他们还调整了输血次数、日历年份、年龄、性别和输血的适应症。
也许最令人信服、也最巧妙的是，他们使用了缺血性中风作为阴性对照。那些从后来发生缺血性中风的献血者那里接受血液的人，他们自己之后发生缺血性中风的风险更高吗？完全没有信号。似乎没有与缺血性中风相关的可传播因子——只有脑出血。
好了，我知道你在想什么。这个因子是什么？是什么微生物、病毒、朊病毒或毒素？这项研究没有给我们提供任何线索——这些全国性数据库很棒——但它们只能做到这么多。由于医疗编码的随意性和诊断脑淀粉样血管病的困难性，作者在这里使用脑出血作为替代指标——我们甚至不确定这些是否是与脑淀粉样血管病相关的脑出血。
同样值得指出的是，对此我们几乎无能为力。这项研究中的献血者没有一个人在献血前发生过脑出血——我们不可能因此就在未来筛查掉这些献血者。我们无法检测这个因子（如果它存在的话），也没有潜在的治疗方法。幸运的是，无论它是什么，都极其罕见。
尽管如此，这篇论文感觉像是一声警钟。在这一点上，概率已经强烈地从脑淀粉样血管病是一种纯粹随机疾病，转向它是一种感染性疾病。也许是时候集合一些“非常规嫌疑犯”了。
本评论的一个版本首次出现在Medscape.com上。
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