随着年龄的增长，人们逐渐出现学习新事物和保留记忆的能力下降。这种现象通常与大脑生成新神经元能力的下降有关，这一过程主要发生在海马体中，由神经干细胞（NSCs）分裂和成熟完成。最近的研究表明，这种下降可能在比之前认为的早得多的年龄就开始了，可能从成年早期开始。
虽然总体上大脑功能的下降与神经干细胞的减少有关，但其背后的分子变化及其时间线仍不清楚。表观遗传变化——即那些影响基因表达而不改变DNA序列的变化——在细胞衰老中起着关键作用，但它们对神经干细胞的影响尚不明确。
为此，由日本奈良先端科学技术大学院大学（NAIST）神经再生与脑修复实验室副教授 Taito Matsuda 领导的研究团队，包括九州大学的 Shuzo Matsubara、Kanae Matsuda-Ito、Haruka Sekiryu、Hiroyoshi Doi、Takumi Nakagawa 和 Kinichi Nakashima，宫崎大学的 Naoya Murao，以及财团法人熊本海堡会医院的 Hisanobu Oda，致力于揭示神经干细胞的早期衰老过程。他们的研究于2025年6月3日在线发布，并于2025年7月1日发表在《EMBO杂志》第44卷第13期上。
研究人员使用单细胞测序技术分析了小鼠不同生命阶段的神经干细胞和新生成神经元的基因表达。这使他们能够绘制神经干细胞从出生到成年早期的关键分子变化及其生成新神经元能力的相应改变。
一个关键发现与一个名为 Setd8 的基因有关，该基因控制着在称为组蛋白的DNA包装蛋白上添加化学标签（分子）。研究人员发现，随着大脑老化，Setd8 的表达显著下降。反过来，Setd8 水平的减少直接导致神经干细胞活动和增殖能力受损，并在小鼠中出现明显的记忆问题。研究团队还证明，人为降低 Setd8 水平会模仿衰老神经干细胞的各种分子特征，表明它可能是早期衰老的关键生物标志物。
总体而言，这些结果揭示了 Setd8 在神经干细胞衰老中的未知作用，这在生物医学方面具有重要意义。“了解 Setd8 如何影响神经干细胞衰老为开发延缓或逆转早期大脑衰老的新疗法打开了可能性。这有助于保持记忆和学习能力，并可能导致未来治疗阿尔茨海默病等年龄相关疾病的出现，” Matsuda 博士表示。“这与我们实验室关于细胞重编程技术的研究相一致，我们假设这些技术可以使衰老、功能下降的细胞‘恢复活力’。”
尽管还需要进一步努力将这些发现转化为治疗解决方案和临床实践，Matsuda 博士期待继续这一令人兴奋的研究方向。“我深感荣幸能够在奈良先端科学技术大学院大学推进重编程研究，山中伸弥教授正是在这里启动了他关于诱导多能干细胞的开创性工作，”他总结道。
参考文献： Matsubara S, Matsuda-Ito K, Sekiryu H, et al. Epigenetic regulation of neural stem cell aging in the mouse hippocampus by Setd8 downregulation. EMBO J. 2025;44(13):3645-3668. doi: 10.1038/s44318-025-00455-8
【全文结束】
