干细胞有可能兑现部分重编程在再生疗法方面的承诺
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我在衰老领域报道多年，目睹了许多前景看好的再生疗法被大肆炒作后最终惨败。这种反复循环的发源地是白藜芦醇，一种曾被生物技术公司Sirtris Pharmaceuticals宣传为神奇抗衰老药物的天然化合物。2008年，制药巨头葛兰素史克以7.2亿美元收购了该公司，但五年后就终止了项目，因为该化合物被证明是个失败品。类似的失望也困扰着热量限制、针对衰老主开关mTOR的药物，以及旨在清除"僵尸细胞"（这些细胞是衰老的关键驱动因素）的senolytics。
因此，当我听说一种新型再生药物的首次临床试验时，我试图不要过于兴奋。但随着我深入了解，我开始觉得，也许这次情况有所不同。请记住"部分重编程"这个概念，它可能是最终不辜负炒作的那个技术。
故事始于2006年，当时日本京都大学的山中伸弥在《细胞》杂志上发表了一篇具有里程碑意义的论文。他和同事高桥和利发现，只需向成熟皮肤细胞添加四个基因，就能将它们倒退回胚胎状态。这赋予了它们多能性，意味着它们重新获得了转变为几乎所有细胞类型的能力。他们将这些神奇的细胞称为诱导多能干细胞(iPSCs)，并迅速掀起了生物科学领域最热门的研究热潮之一。
iPSCs的治疗潜力立即显而易见。理论上，任何由受损或退化细胞引起的疾病——可能有数千种，包括许多老年疾病——都可以治愈。从患者身上获取细胞，从中创建iPSCs，然后将其植入目标器官——例如，被心脏病发作损伤的心脏或被阿尔茨海默病肆虐的大脑。iPSCs会自然分化为健康、年轻的细胞并修复损伤。换句话说，就是再生。更重要的是，这种技术承诺提供一种干细胞来源，无需克隆或破坏胚胎等有伦理争议的做法。
同样显而易见的是，从实验室到临床的道路将漫长、艰难，可能徒劳无功。山中伸弥的研究是在小鼠身上进行的，无法保证它对人类细胞也有效。这些细胞类似于胚胎，但与天然多能细胞并不完全相同。该过程效率也很低，不到千分之一的处理细胞能成为多能细胞。此外，还有个大问题：山中伸弥使用逆转录病毒将基因运送到细胞中，因为这些病毒会将其DNA整合到宿主基因组中。这意味着基因可以表达，但也存在引发致癌突变的风险。除此之外，这些被称为"山中因子"的基因都具有促进生长的作用，并且会永久开启，这增加了癌症风险。其中，c-Myc尤其与多种癌症密切相关。
出于这些原因以及其他原因，许多评论家否定了iPSCs的治疗潜力（尽管其科学价值从未受到质疑；山中伸弥因这一发现获得了2012年诺贝尔奖）。2008年，加利福尼亚州生物技术公司Geron的总裁Tom Okarma告诉《新科学家》："充其量，这些只是天然[胚胎干细胞]的替代品。它们永远无法使用……这在技术上不可行，而且成本高得离谱。"
然而，障碍一个接一个被克服。山中伸弥本人证明了该技术对人类细胞有效，并且他还能在不含c-Myc的情况下诱导多能性。其他团队设计了方法，使用腺病毒代替逆转录病毒将基因导入细胞。2016年，一个新概念出现了——部分重编程。为什么不将基因插入后让它们活跃一段时间然后关闭？或者反复开关？与其让它们保持活跃因而潜在危险，为什么不尝试将细胞部分推回多能状态，同时仍保持再生能力，同时降低它们失控的风险？这个方法奏效了。
青光眼会损伤眼睛的视神经
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这让我们回到这个临床试验，这是部分重编程技术首次在人类身上进行测试。目标是青光眼（一种与年龄相关的退行性眼病）和一种类似的疾病——非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)。
18名参与者——12名青光眼患者和6名NAION患者——将各自接受一次眼部注射，注射物是一种携带不含c-Myc的山中因子的非感染性病毒。这些因子将通过口服药物激活56天，然后关闭。这是一项I期临床试验，目的是证明该治疗的安全性。如果成功，试验将进入II期，以观察它是否能阻止或逆转退化。如果确实有效——这可能需要许多年才能知道——背后的公司、马萨诸塞州的Life Biosciences，计划进军一系列其他疾病。许多其他公司也加入了部分重编程领域。
所以，请关注这一领域。部分重编程可能是下一个等待发生的重大失败。但如果它成功了，我们将进入一个新世界。正如英国利物浦大学慢性病与衰老研究所的João Pedro de Magalhães在2019年告诉我的那样："如果只有一家公司取得成功，考虑到延缓衰老将对医学和社会产生如此大的影响，那将是变革性的。"
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