摘要： 新研究表明，40赫兹的感官刺激（GENUS）可以改善唐氏综合症小鼠模型的记忆、增强大脑回路连接并增加新的神经元生成。在该研究中，每天的光和声音暴露提高了记忆任务的表现，并促进了与突触发育相关的基因活性。
研究人员还发现，与衰老和阿尔茨海默病样退化相关的保护性基因表达更高。尽管前景看好，但还需要进一步的研究来确认类似的好处是否会在人类身上出现。
关键事实：
- 记忆改善： 40赫兹的感官刺激增强了唐氏综合症小鼠模型的短期记忆表现。
- 神经发生增强： 刺激的小鼠在海马区显示出新的神经元生成和突触连接增加。
- 阿尔茨海默病关联： 刺激有助于保护与认知韧性相关的神经元，对抗阿尔茨海默病病理。
越来越多的实验室研究表明，让人类志愿者或动物模型暴露于以大脑“伽马”频率节奏（40赫兹）的光、声音和/或触觉刺激下，对神经健康有益。在麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所和阿兰娜唐氏综合症中心的最新研究中，科学家们发现，40赫兹的感官刺激改善了遗传工程模拟唐氏综合症的小鼠的认知和回路连接，并促进了新神经元的生长。
大约90%的唐氏综合症患者在40岁后会发展成阿尔茨海默病。
麻省理工学院皮考尔教授兼该新研究的主要作者李慧才表示，这些结果令人鼓舞，但也警告说，还需要更多的工作来测试这种方法（称为GENUS，即使用感官刺激进行伽马同步）是否能为唐氏综合症患者提供临床益处。她的实验室已经开始在麻省理工学院进行一项小型的人类志愿者研究。
“虽然这项工作首次展示了GENUS对唐氏综合症的有益效果，但我们必须谨慎，因为还没有数据表明这种方法在人类身上是否有效，”李慧才说。她是皮考尔研究所和阿兰娜中心的主任，也是麻省理工学院脑与认知科学系的成员。
尽管如此，她表示，这篇新发表的文章增加了证据，表明GENUS可以在广泛的病理条件下促进大脑中的广泛恢复性“稳态”健康反应。
大多数GENUS研究都涉及人类或小鼠的阿尔茨海默病，但其他研究也发现这种刺激对“化疗脑”和中风等病症有好处。
唐氏综合症的好处
在这项研究中，由博士后Md Rezaul Islam和前研究生Brennan Jackson领导的研究团队使用了常用的“Ts65Dn”唐氏综合症小鼠模型。该模型再现了该疾病的关键方面，尽管它并不完全反映由21号染色体额外拷贝引起的人类状况。
论文中的第一组实验显示，每天一小时的40赫兹光和声音暴露三周与三项标准短期记忆测试显著改善相关——两项涉及区分新颖性和熟悉性，一项涉及空间导航。
由于这些记忆任务涉及一个称为海马的大脑区域，研究人员观察了海马中的神经活动，并测量了接受GENUS刺激的小鼠与未接受刺激的小鼠之间的活动指标显著增加。
为了更好地理解受刺激的小鼠如何表现出认知改善，研究人员检查了海马中的细胞是否改变了其基因表达。为此，团队使用了一种称为单细胞RNA测序的技术，提供了近16,000个单独神经元和其他细胞如何将其DNA转录成RNA的读数，这是基因表达的关键步骤。
许多在刺激小鼠和对照小鼠之间神经元中表达变化最显著的基因直接与形成和组织称为突触的神经回路连接有关。
为了证实这一发现的重要性，研究人员直接检查了刺激小鼠和对照小鼠的海马。他们发现在一个关键的亚区域——齿状回中，受刺激的小鼠有更多的突触。
深入研究
团队不仅检查了单个细胞的基因表达，还分析了这些数据以评估是否存在多个基因之间的协调模式。确实，他们发现了几个这样的共表达“模块”。
一些证据进一步证实了40赫兹刺激的小鼠在突触连接方面做出了重要改进，但另一个关键发现强调了TCF4的作用，TCF4是一个关键的基因转录调节因子，对于生成新的神经元（即“神经发生”）至关重要。
团队的遗传数据分析表明，TCF4在唐氏综合症小鼠中表达不足，但研究人员看到在GENUS刺激的小鼠中TCF4表达有所改善。
当研究人员去实验室确定小鼠是否在神经发生方面也表现出差异时，他们发现在齿状回中，受刺激的小鼠比未受刺激的小鼠表现出更多的新神经元。
这些TCF4表达和神经发生的增加只是相关性的，研究人员指出，但他们假设新神经元的增加可能至少部分解释了新突触的增加和短期记忆功能的改善。
“在齿状回中，功能性突触的增加可能与唐氏综合症小鼠在接受GENUS治疗后观察到的成人神经发生增加有关，”Islam说。
这项研究首次记录了GENUS与神经发生增加相关。
基因表达模块的分析还产生了其他关键见解。其中之一是一组通常随着正常衰老和阿尔茨海默病而下降的基因，在接受40赫兹感官刺激的小鼠中保持较高水平的表达。
研究人员还发现，接受刺激的小鼠在海马中保留了更多的Reelin表达细胞。Reelin表达神经元在阿尔茨海默病中特别脆弱，但Reelin蛋白的表达与阿尔茨海默病病理中的认知韧性相关，Ts65Dn小鼠会发展出这种病理。大约90%的唐氏综合症患者在40岁后会发展成阿尔茨海默病。
“在这项研究中，我们发现GENUS增强了唐氏综合症小鼠模型海马中的Reelin+神经元百分比，这表明GENUS可能促进认知韧性，”Islam说。
结合其他研究，李慧才和Islam表示，新的结果增加了证据，表明GENUS有助于在细胞和分子水平上刺激大脑，以应对由病理引起的异常，无论是阿尔茨海默病的神经退行性变、化疗脑的脱髓鞘还是唐氏综合症的神经发生缺陷。
但作者也警告说，这项研究有局限性。不仅Ts65Dn模型不是人类唐氏综合症的完美反映，而且使用的都是雄性小鼠。此外，研究中的认知测试仅测量了短期记忆。
最后，虽然这项研究是首次详细检查GENUS刺激期间海马中的基因表达，但它没有查看其他重要的认知脑区，如前额叶皮层。
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