分子胶：靶向蛋白质降解的下一个前沿
本·克罗斯博士认为分子胶有望彻底改变疾病治疗格局。
解锁新类药物
数十年来，药物研发聚焦于通过酶抑制治疗疾病。但传统方法难以靶向大量"不可成药"的蛋白质组。分子胶——这种能诱导蛋白质结合并触发靶向降解的小分子——为清除细胞内有害蛋白提供了全新方案。
药物研发领域的一些专家（如PhoreMost首席技术官本·克罗斯博士）认为，这种技术可能彻底改变疾病治疗格局。这家总部位于英国剑桥的临床前药物研发公司，正在引领这场技术革命。克罗斯在"2025生物制药创新大会"上表示："这些分子展现出非凡前景，能动态靶向任何疾病，这就是我将演讲命名为'分子胶：无所不药'的原因。"
泛素-蛋白酶体系统：自然界的回收机制
细胞通过泛素-蛋白酶体系统维持蛋白质稳态。被标记的蛋白质进入蛋白酶体（常被称为"细胞垃圾桶"）降解。虽然蛋白酶体抑制剂已投入临床应用，但该系统亦可用于清除致病蛋白。
靶向蛋白降解利用了这一机制。第一代降解剂——蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）通过连接靶标蛋白和E3连接酶发挥作用。虽然早期临床试验展现显著效果，但其体积过大可能导致分布障碍、毒性及耐药性问题。
分子胶：小而强
分子胶通过单价小分子重塑E3连接酶表面，实现相同降解效果却规避了体积问题。这类药物多通过意外发现，常在临床应用中被重新认识其作用机制。经典案例CC-885通过结合cereblon诱导GSPT1降解，后者是癌症治疗中的关键蛋白。
"显然我们需要更多元化的药物发现方法，"克罗斯强调，"目前尚无人提出系统性的分子胶发现方案。"
发现困境
与PROTAC不同，分子胶无法通过简单连接两个配体设计。即使借助结构预测技术，预测其诱导的蛋白互作仍极具挑战。高通量筛选的难点在于海量蛋白组合和结合模式。
PhoreMost的GlueSeeker平台
该平台采取逆向思维：先通过工程突变诱导蛋白结合，再据此设计小分子。克罗斯解释："我们构建大量编辑的E3连接酶库，探究能否诱导靶标降解，并评估其可药性。"
关键技术在于向E3连接酶插入短氨基酸环形成"新表面"，通过细胞筛选验证其降解能力。
从工程环到候选药物
关键验证案例显示：仅插入3个氨基酸即可使cereblon特异性降解GSPT1。生化实验证实，工程连接酶在pomalidomide存在下形成三元复合物。通过结构模拟发现的候选分子，成功在野生型cereblon中重现CC-885的降解效果。
"这些分子从计算机直接验证成功，令人振奋，"克罗斯表示，"这标志着技术的突破性进展。"
技术拓展
该平台已扩展至其他E3连接酶，针对STAT3、β-catenin等"不可成药"致癌蛋白及神经退行性疾病相关蛋白α-synuclein。其在活细胞中鉴定功能互作的优势，特别适合研究难表达的固有无序蛋白。
克服耐药机制
通过开发新型连接酶，可有效应对癌症治疗中cereblon下调导致的耐药问题。克罗斯指出："可能某些酶特别适合这类互作，目前领域尚处探索阶段。"
迈向系统化发现
GlueSeeker将诱导接近效应转化为可测量参数，为分子胶发现提供系统方案。克罗斯展望："我们的目标是创造前所未有的分子胶药物，攻克历史难题。"
【全文结束】
