疟疾仍然是重要的公共卫生负担，其中恶性疟原虫引起的疟疾最为危险且致死率最高。该寄生虫对现有治疗手段产生耐药性的能力，凸显了寻找新分子靶点的紧迫性。
近日，由巴塞罗那生物工程研究所（IBEC）和巴塞罗那全球健康研究所（ISGlobal）的纳米疟疾研究组主导的研究，发现恶性疟原虫可能存在弱点——通过诱导寄生虫体内蛋白质聚集来破坏其生长平衡。研究人员通过过度表达特定内在无序蛋白质片段，显著影响了寄生虫的生长。
这项发表在《细胞与感染微生物学前沿》期刊的研究，可能为开发靶向寄生虫内部蛋白质折叠系统的新型抗疟策略打开新思路。
揭示疟疾寄生虫的潜在致命弱点
核心研究聚焦蛋白质聚集现象，即错误折叠或未折叠蛋白质积累形成不可溶聚集体的过程。在人类中，这种现象与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病密切相关，聚集的蛋白质会破坏细胞功能导致死亡。
蛋白质聚集通常由分子伴侣和蛋白酶体系统对抗，这些机制共同维持着蛋白质稳态——细胞内蛋白质合成、折叠和降解的重要平衡过程。然而在恶性疟原虫中，这一机制展现出独特特性：一方面，该寄生虫编码了强大的蛋白质稳态网络，以适应在按蚊载体和人类宿主体内生命周期中遇到的剧烈代谢变化和应激条件；另一方面，其蛋白质却极易发生聚集。
这种看似矛盾的特征可能源于进化过程中在功能性和不稳定性之间的精细权衡。该特性可能赋予寄生虫特定适应优势，例如通过形成应激相关聚集体帮助其在宿主发热和感染细胞氧化应激等恶劣环境中存活。值得注意的是，该生物体含有大量具有内在无序区域的蛋白质，如泛素蛋白连接酶PfUT，这些蛋白质在应激条件下更容易错误折叠和聚集。
研究人员由此推测：过度表达像PfUT这种高丰度且易聚集的蛋白质，可能会使寄生虫蛋白质组偏向聚集状态，超越其蛋白质稳态调控能力，进而降低其存活率。
"通过在恶性疟原虫中过度表达PfUT的无序片段，我们破坏了这个脆弱平衡，触发了蛋白质毒性应激并导致寄生虫生长减弱。但令人意外的是，尽管观察到蛋白质稳态失衡，寄生虫并未被这种特定蛋白质聚集所杀死，显示出其控制高聚集倾向蛋白质组的能力。"论文第一作者Yunuen Avalos-Padilla解释道。
换句话说，研究人员通过压倒寄生虫的蛋白质稳态系统来削弱其生存能力，但疟原虫最终仍可能恢复。这一发现揭示了寄生虫生物学的一个新颖且具有潜力的可靶向特征：其对蛋白质聚集控制的易感性。通过放大某些关键蛋白质的错误折叠，或阻断寄生虫应对聚集的能力，这种治疗策略可能开辟对抗疟疾的新战线。
Fernández-Busquets指出："这项研究不仅突显了恶性疟原虫内部蛋白质管理系统的关键弱点，更将蛋白质聚集控制确立为抗疟干预的新靶点。通过深入理解寄生虫的蛋白质稳态机制，我们或许能找到应对这一全球性传染病的新途径。"
然而从实验室发现到临床应用仍需进一步研究。未来需阐明涉及的分子相互作用，并确定这种脆弱性是否存在于寄生虫的不同生命阶段。同时，开发针对该机制的化合物时，必须确保其选择性和安全性。
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