通过使动物暴露于慢性可变应激（左图），建立了表现出抑郁样行为的小鼠模型。随后采用多组学方法，使用高分辨率质谱分析九个不同脑区域的O-糖链组成和蛋白质变化（中图）。该分析显示前额叶皮层中唾液酸化显著减少和糖基转移酶St3gal1下调，同时伴有突触蛋白和抑制性神经元功能的相关变化（右图）。通过这一综合策略，研究证明了脑O-糖基化异常与抑郁样行为之间的直接联系。图片来源：韩国基础科学研究所
抑郁症是一种严重的精神障碍，通过嗜睡、睡眠障碍和社会退缩等症状干扰日常生活，并增加自杀风险。多年来，抑郁症患者数量持续增加，截至2025年已影响全球超过2.8亿人。目前，研究人员发现了一种新的病理机制，可能为抑郁症的诊断和治疗提供线索。
由韩国基础科学研究所（IBS）的C. Justin Lee和Lee Boyoung领导的研究团队发现了一种新的脑部分子通路，直接将蛋白质中的异常糖修饰与抑郁行为联系起来。具体而言，慢性应激会破坏前额叶皮层中附着在蛋白质上的糖链（O-糖链），从而引发抑郁症。
这些发现发表在《Science Advances》杂志上，为治疗难治性抑郁症开辟了新的靶向治疗可能性。
抑郁症源于心理、环境和遗传因素的复杂相互作用，已报道了许多不同的病理机制。然而，临床上使用的大多数抗抑郁药物都集中在调节神经递质上，尤其是血清素。
然而，这些药物仅对约一半的患者有效，并且经常引起胃肠道问题或焦虑加剧等副作用。这一限制凸显了寻找神经递质信号传导之外的新的脑部分子通路的必要性。
比较了对照组（CON）和慢性可变应激（CVS）小鼠九个脑区域的O-糖链表达模式（左图）。在整个大脑中观察到区域特异性的糖基化谱，应激诱导的变化在前额叶皮层（PFC）、小脑皮层（CC）、嗅球（OLB）和间脑（DIE）中最为显著（右图）。这些发现表明，慢性应激会破坏特定脑区域中的O-糖基化，特别是O-糖链唾液酸化，可能促成抑郁样行为。图片来源：韩国基础科学研究所
研究人员关注糖基化，即小糖链附着在蛋白质上并改变其结构和功能的过程。糖基化已被认为是包括癌症、病毒感染和神经退行性疾病在内的各种疾病中的重要机制。在其形式中，O-糖基化在细胞信号传导和维持神经回路平衡中发挥作用，尽管它在脑部疾病中的作用最近才开始被研究。
使用高性能质谱仪，研究团队首先分析了健康小鼠九个脑区域的O-糖基化模式，发现每个区域都表现出独特的糖基化特征。然后，他们将这些结果与慢性应激小鼠的大脑进行比较，发现在前额叶皮层等区域中O-糖基化的显著变化。
特别是，他们观察到唾液酸化减少——唾液酸添加到糖链末端的过程，这有助于稳定蛋白质——以及介导这一修饰的酶St3gal1表达降低。
为了测试这种酶是否与抑郁行为直接相关，研究人员操纵了正常和应激小鼠前额叶皮层中St3gal1的表达。在正常小鼠中抑制St3gal1导致它们表现出抑郁样症状——动机丧失、焦虑加剧——即使没有应激。相反，在应激小鼠中增加St3gal1缓解了它们的抑郁行为。这些结果确定St3gal1减少是一个直接引发和调节抑郁症状的关键分子因素。
- 将抑制St3gal1表达（shSt3gal1）的病毒注射到正常小鼠的前额叶皮层诱导了抑郁样行为。这些小鼠在新环境中进食延迟增加，反映了焦虑加剧和进食动机降低（NSFT，新奇抑制进食测试），以及蔗糖偏好降低，表明快感缺失（SPT，蔗糖偏好测试）。图片来源：韩国基础科学研究所
- 将增强St3gal1表达（St3gal1-GFP）的病毒注射到暴露于慢性可变应激（CVS）的小鼠内侧前额叶皮层（mPFC）显著缓解了抑郁样行为。仅表达GFP的应激小鼠（CVS.GFP）在新环境中进食延迟延长，表明焦虑加剧和进食动机降低（NSFT），以及不动时间增加，反映了绝望样行为或被动应激应对行为（TST）。相反，恢复St3gal1表达的小鼠（CVS.St3gal1-GFP）表现出显著的行为改善。这些发现表明，在mPFC中恢复St3gal1表达可以减轻与抑郁症相关的行为。图片来源：韩国基础科学研究所
进一步的蛋白质分析和电生理实验表明，减少的St3gal1使突触分子（包括突触粘附蛋白neurexin 2（NRXN2））的糖链结构不稳定，并损害了通常帮助维持脑回路平衡的抑制性神经元的功能。换句话说，糖链的微小变化同时破坏了神经回路的连接和稳定性，最终导致大脑情绪调节系统的崩溃。
"这项研究表明，大脑中的异常糖基化与抑郁症的发作直接相关，"研究员Lee Boyoung说。"它为识别神经递质之外的新诊断标志物和治疗靶点提供了重要立足点。"
"抑郁症带来了重大的社会负担，但目前的治疗方法仍然有限，"主任C. Justin Lee补充道。"这一成果不仅可以延伸到抑郁症治疗，还可以扩展到创伤后应激障碍和精神分裂症等其他精神疾病，为更广泛的治疗策略铺平道路。"
更多信息：Youngsuk Seo等，内侧前额叶皮层中异常O-糖链唾液酸化导致雄性小鼠抑郁样行为，《Science Advances》（2025年）。DOI: 10.1126/sciadv.ady2733。
期刊信息：《Science Advances》
提供方：韩国基础科学研究所
引用：大脑中的微小糖分子扰乱情绪回路加剧抑郁症（2025年10月3日）
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