Masuda等人的本研究显示，常规利尿剂与达格列净（一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂）联合治疗可显著减少已存在间质液潴留的晚期慢性肾脏病（CKD）患者的间质液（IF）容积，且不激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），这是通过生物电阻抗分析（BIA）评估得出的[1]。这些发现提示，SGLT2抑制剂与常规利尿剂（袢利尿剂或噻嗪类）联合治疗可能是管理CKD患者间质液潴留的一种有效且安全的治疗选择。本评论讨论了该研究发现的背景、临床意义和局限性（图1）。
图1：SGLT2抑制剂单药治疗与联合常规利尿剂治疗对CKD患者体液动力学的差异概念框架。联合治疗优先减少间质液，同时保留血浆容积，可能通过减弱血管加压素活性、促进钠排泄和经毛细血管液体转移来实现。
在晚期CKD患者中，由于肾脏钠和水排泄受损，常发生间质液潴留。间质腔的未控制扩张可能导致水肿，通常累及下肢和/或肺部，这会显著损害生活质量，严重时甚至危及生命。相反，过度的血管内容积减少与CKD进展和不良临床结局相关。因此，精确评估体液状态并结合个体化管理策略对CKD患者的护理至关重要。
生物电阻抗分析（BIA）是一种经过验证、无创的技术，用于估计身体水分组成，包括总体水（TBW）、细胞内水（ICW）和细胞外水（ECW）。虽然尚未在临床日常实践中常规应用，但BIA已在研究环境中广泛使用，并在评估和管理CKD及心力衰竭患者的体液平衡方面证明有价值[2]。近期研究利用BIA评估利尿剂和SGLT2抑制剂对CKD患者体液分布的影响。
常规利尿剂，如袢利尿剂和噻嗪类利尿剂，长期以来用于缓解CKD中的体液超负荷。虽然这些药物有效减轻间质充血，但长期使用可能导致过度的血管内容积收缩、肾小球滤过率（GFR）下降以及RAAS激活[3]。在一项纳入312名透析前CKD患者的前瞻性观察研究中，Khan等人报告称，袢利尿剂、噻嗪类及其联合使用显著降低了ECW，但伴有估算GFR的相应下降[4]。
SGLT2属于溶质载体家族5（SLC5），主要在近曲小管的S1和S2段表达。虽然最初作为抗糖尿病药物开发，但SGLT2抑制剂已在糖尿病和非糖尿病患者中显示出强大的心肾保护作用[5]。提出的机制包括：(1)通过管球反馈减轻肾小球高滤过，(2)代谢向酮体利用转变，(3)增加血红蛋白和氧气输送，(4)降低交感神经活动和RAAS激活，(5)抑制心肌和血管的炎症与纤维化，以及(6)诱导渗透性和排钠性利尿。SGLT2以1:1的化学计量比重吸收葡萄糖和钠，其抑制促进糖尿和钠尿[6]。然而，SGLT2抑制剂诱导的尿量增加通常是短暂的，因为代偿机制如增加液体摄入和集合管中血管加压素介导的水重吸收[7]。和肽素（Copeptin）是前血管加压素的稳定C端片段，是血管加压素分泌和体液状态的可靠替代标志物[8]。包括作者团队在内的多个研究组已报告SGLT2抑制剂治疗后血清和肽素升高[9]。
作者先前进行了基础研究，检查了SGLT2抑制剂依格列净（ipragliflozin）和袢利尿剂呋塞米（furosemide）对非糖尿病大鼠体液稳态和尿血管加压素排泄的影响[10]。依格列净增加了渗透性利尿诱导的血管加压素分泌和自由水重吸收，支持长期血容量正常。相比之下，呋塞米减少了血管加压素分泌和自由水重吸收，导致负性体液平衡以及血浆容积和总体液容积的减少。作者等还报告称，在临床环境中，SGLT2抑制剂通过渗透性利尿诱导的血管加压素释放增加和肽素水平，而常规利尿剂则抑制血管加压素分泌[1,9]。综合这些发现，提出了一个假设：与SGLT2抑制剂单药治疗相比，联合使用SGLT2抑制剂与常规利尿剂可减弱血管加压素分泌，并增强体液减少。
基于这一假设，作者进行了一项非随机前瞻性研究，使用BIA评估达格列净单药治疗（n=53）与达格列净联合常规利尿剂（袢利尿剂和/或噻嗪类）（n=23）对基线体液状态不均一的CKD患者在六个月内的体液组成影响[9]。联合治疗显著改善了体液潴留——包括IF、ECW、ICW和TBW——而与单药治疗相比，没有出现过度血浆容积耗竭或RAAS及血浆肾上腺素水平的激活。此外，单药治疗组血清和肽素水平显著升高，而联合治疗组保持不变，与初始假设一致。然而，单药治疗与联合治疗对已有体液潴留的CKD患者体液动力学的差异性影响尚不清楚。
在本研究中，Masuda等人对其早期试验进行了事后分析[9]，聚焦于已有体液潴留（定义为ECW/TBW比率 > 0.4）的晚期CKD患者（平均eGFR 25–30 mL/min/1.73 m²）[1]。他们发现，在这些患者中（n=13），联合治疗显著减少了间质液容积——包括TBW、ECW、ECW/TBW和IF——而不影响ICW或血浆容积（PV）。相比之下，达格列净单药治疗对已有体液潴留患者（n=18）的体液参数没有显著改变。与早期发现一致[9]，单药治疗六个月后血清和肽素升高约40%，而联合治疗组这种升高显著减弱。联合治疗组的血清钠下降幅度大于单药治疗组，而血清渗透压无显著差异。联合治疗组的血浆肾素和醛固酮有升高趋势，但差异无统计学意义。值得注意的是，SGLT2抑制剂单药治疗未影响eGFR，而联合治疗导致轻度但统计学显著的下降。
尽管联合治疗减少间质液而不降低血浆容积的确切机制尚不清楚，但作者提出了三种可能的解释[1,9]。首先，联合治疗组和肽素未升高——可能归因于血清钠轻度但显著的降低——可能通过限制血管加压素诱导的水重吸收而增加了尿量。其次，利尿剂引起的毛细血管内静水压降低可能创造了负性经毛细血管梯度，促进液体从间质向血管内转移。第三，SGLT2抑制剂诱导的内皮通透性改善可能促进了间质向细胞内液体重新分布，尽管SGLT2抑制剂在两个治疗组都存在。联合治疗组中的袢利尿剂或噻嗪类利尿剂可能降低了总体钠含量，从而有助于观察到的间质液容积减少。由于已知常规利尿剂单独使用可抑制血管加压素分泌和自由水重吸收，联合治疗组和肽素升高的减弱可能有助于保存血浆容积并防止RAAS激活。然而，由于研究缺少仅使用利尿剂的对照组，尚不确定联合治疗是否提供超越利尿剂单药治疗的额外益处。
最后，Masuda等人的发现提示，SGLT2抑制剂与袢利尿剂或噻嗪类利尿剂联合治疗可能为管理CKD间质液潴留提供一种有效且安全的治疗选择。这些观察结果也可能对心力衰竭或肝硬化患者具有更广泛的意义。然而，必须承认该研究的局限性：非随机设计、样本量相对较小以及缺乏仅使用利尿剂的对照组。未来的临床试验需要解决这些问题，并进一步验证这些有希望的发现。
参考文献
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作者信息
作者与单位
Takuya Tomaru
内分泌与代谢科，獨協醫科大學，880 Kita-kobayashi, Mibu, Shimotsuga, Tochigi, Japan
通讯作者
通讯作者：Takuya Tomaru（ttomaru@dokkyomed.ac.jp）
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关于本文
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Tomaru, T. Reduction of interstitial fluid retention by combination therapy with dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor, and conventional diuretics: comment on a post-hoc analysis of the DAPA-BODY trial. Hypertens Res 49, 1778–1781 (2026).
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关键词
Interstitial fluid; SGLT2 inhibitor; Bioelectrical impedance analysis; loop and thiazide diuretics; Morning hypertension
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