一项最新研究表明，体内保护性糖分子的丧失会导致慢性病毒感染患者常见的认知能力下降和过早衰老。该发现为将常见流感药物重新用于保护这些糖分子提供了证据，从而为保护大脑健康开辟了一条潜在新途径。该研究发表在《Med》期刊上。
研究团队由西北大学的科学家领导，包括西北大学范伯格医学院传染病系医学副教授玛格丽特·格雷·莫顿（Margaret Gray Morton）——穆罕默德·阿卜杜勒-莫赫森（Mohamed Abdel-Mohsen）。阿卜杜勒-莫赫森还是人类免疫生物学中心、波托奇尼亚克长寿研究所和第三海岸艾滋病研究中心成员。
研究人员旨在理解为何至少有四分之一的HIV感染者会出现记忆和思维问题。即使现代抗逆转录病毒药物成功将病毒控制在血液中，这些认知问题仍可能发生。
阿卜杜勒-莫赫森告诉PsyPost：“由于有效的抗逆转录病毒治疗，HIV感染者如今活得更久，这是一项重大成功。然而，许多人仍经历慢性炎症、加速的衰老相关变化以及记忆或思维问题。”随着时间推移，慢性病毒感染会在体内引起持续的、低水平的免疫反应。这种持续的免疫活动导致一种称为“炎症衰老”的生物学现象——即慢性炎症与加速的生物衰老相结合。
这种持续的高度警戒状态最终会损害包括大脑在内的健康组织，导致认知问题。科学家将注意力集中在聚糖上——即附着在血液和细胞表面蛋白质上的复杂糖分子。这些糖通常充当免疫系统的镇静信号，帮助防止过度炎症。
阿卜杜勒-莫赫森说：“我们的实验室研究聚糖——装饰细胞和蛋白质的糖分子——因为它们是免疫和炎症的强大调节剂，但常常被忽视。我们想了解这些保护性聚糖的变化是否有助于解释，即使在HIV得到良好控制的情况下，慢性病毒感染为何仍持续影响免疫系统和大脑。”
研究团队希望观察这些特定糖的丧失是否与HIV患者的认知衰退有关。他们还测试了阻断破坏这些糖的酶是否能防止炎症并保护记忆。去除这些糖的酶称为唾液酸酶。有趣的是，常见的流感药物实际上是唾液酸酶抑制剂——它们的设计目的正是阻断这类酶，以阻止流感病毒传播。
为了探索这一联系，科学家首先分析了一个长期健康追踪项目的血样。他们检查了一组40名正在服用有效抗病毒药物的HIV感染者。其中20名为男性，20名为女性。半数参与者被正式诊断为认知障碍，另一半根据标准临床测试认知功能正常。
研究人员对这些个体进行了长达八年的追踪，每人收集了5到9份血样。他们使用一种专门的实验室技术来测量血液中免疫蛋白上附着的特定类型糖分子。结果显示，认知障碍参与者的保护性糖分子持续丧失程度高于记忆功能正常者。这种丧失直接与认知测试得分较低相关。
阿卜杜勒-莫赫森解释说：“在我们的研究中，我们发现保护性聚糖——它们通常保护我们的身体免受过度的炎症，但会随着年龄增长而流失——在患有HIV和认知障碍的人（尤其是女性）体内，其降解速度比同龄人正常速度快。”
接着，科学家在另一组80名HIV感染者的横断面研究中验证了这些发现。该验证组同样包括40名男性和40名女性，认知障碍者和正常者各半。研究人员在认知障碍组中发现了相同的糖降解模式。
他们还测量了血液中的标准炎症标志物，但发现糖降解比基础炎症更能准确指示认知问题。有趣的是，女性中保护性糖的丧失比男性更为显著。有认知障碍的女性，其唾液酸和半乳糖的丧失程度远高于无认知问题的女性。
科学家认为这种差异可能与人生中激素变化有关。女性在更年期前后糖降解会加速，可能造成一个大脑易损期。阿卜杜勒-莫赫森说：“女性中更强的聚糖信号也令我惊讶，这表明性别、激素生物学和更年期可能是这一通路中的重要因素。”
在人类数据之后，团队进行了实验室实验，使用人类免疫细胞来观察能否阻止损伤。他们将免疫细胞暴露于唾液酸酶——这种酶自然会剥离唾液酸。不出所料，这引发了强烈的炎症反应，使细胞释放有害化学物质。随后，研究人员用唾液酸酶抑制剂处理细胞，这类药物包括常见流感药物奥司他韦（商品名达菲）。
他们将奥司他韦与一种名为DANA的实验性药物联用。这种组合成功阻止了保护性糖的丧失。结果，细胞停止释放炎症信号，保持平静健康状态。为了在活体系统中测试这种方法，科学家使用了一种经过生物改造、携带人类免疫细胞的特殊小鼠模型。
他们给这些人源化小鼠感染HIV，并让其中一半每日口服流感药物组合。研究人员跟踪了五周内小鼠的免疫健康和病毒水平，并与未治疗的感染小鼠及健康未感染小鼠比较。未治疗的小鼠出现全身性高水平炎症，并表现出加速的表观遗传衰老（表观遗传衰老指DNA上的化学修饰改变基因表达方式，是身体的生物钟）。
经过流感药物治疗的小鼠，炎症和免疫系统耗竭程度显著降低。每日治疗还阻止了未治疗动物中观察到的加速表观遗传衰老。由于这种特定的人源化小鼠模型无法进行复杂行为测试，作者使用了第二种动物模型：他们给标准实验室小鼠感染一种经过改造、专门感染小鼠细胞的HIV版本。
感染后25天，研究人员开始用流感药物组合以每日鼻喷雾的方式治疗部分小鼠，持续十天。随后科学家使用放射状臂水迷宫测试这些动物的空间学习和记忆能力。该测试要求小鼠在数天训练试验中游动并找到隐藏在泳池中的平台。未治疗的感染小鼠错误显著增多，且难以记住每日平台位置。
相比之下，接受流感药物治疗的小鼠表现与健康未感染小鼠一样好。治疗完全阻止了病毒引起的记忆缺陷。研究人员还在行为测试后检查了这些动物的脑组织，以了解细胞层面发生的变化。他们发现药物治疗直接保护了大脑中的保护性唾液酸糖。
治疗后的脑部显示出神经炎症标志物减少，基因表达恢复正常。此外，治疗阻止了通常与神经退行性疾病相关的蛋白质（如淀粉样蛋白和tau蛋白）的积聚——这些蛋白常与痴呆症有关。
阿卜杜勒-莫赫森说：“令人惊讶的是研究的各个部分如何相互印证。我们从HIV患者血样中的聚糖模式开始，然后在细胞和动物模型中测试机制，发现保护这些聚糖可以减少小鼠的炎症和认知问题。”
“重要的是，我们发现，在动物模型中，使用通常用于治疗流感的一类药物来保护这些聚糖不被降解，可以减轻炎症、衰老相关变化和记忆问题，”阿卜杜勒-莫赫森补充道。“这指出了一种新机制和未来可能的治疗方向。”
“核心信息是：体内的糖分子不仅仅是被动的装饰，它们可以主动调节炎症、衰老相关生物学，甚至可能与大脑健康有关。”
尽管这些发现为新的治疗方法提供了证据，但仍有一些局限性。人类观察研究的样本量相对较小。所有HIV感染者都在服用有效的抗病毒药物，因此不清楚未治疗个体中这些糖变化的情况。需要进行更大规模的观察性研究，追踪个体在认知问题出现前后的变化，以确认这些糖变化是否能可靠预测未来的记忆衰退。
阿卜杜勒-莫赫森说：“研究的人类部分显示了聚糖降解与认知障碍之间的关联，但不能证明聚糖降解本身导致了人类的认知衰退。治疗效应是在临床前模型中显示出来的，而非人类临床试验。”
“此外，尽管一些唾液酸酶抑制剂已用于临床治疗流感，但它们并未针对此目的、此剂量、此疗程或长期安全性进行过测试，”他继续说道。“人们不应基于这项研究而服用流感药物来治疗记忆问题。”他重申，“但必须强调，这并非建议人们服用流感药物来预防或治疗记忆问题。”未来研究将专注于开发更精准地针对人类糖降解酶的药物。
科学家还计划调查性激素（如雌激素）如何影响这些保护性糖分子的产生和丧失。拓展这项研究最终可能带来在长期病毒感染和其他衰老相关疾病中保护大脑的新疗法。
阿卜杜勒-莫赫森说：“我们接下来的目标是更深入地了解这些保护性聚糖在慢性HIV感染和衰老过程中如何丢失，优化保存它们的策略，并确定基于聚糖的血液生物标志物能否预测谁面临未来认知衰退或其他衰老相关并发症的风险。我们还希望开发更安全、更具靶向性的方法——可能并非目前用于流感的药物。”
他补充道：“最终目标是从理解这一机制转向设计临床研究，测试安全性、靶点结合，并最终验证这种方法是否能够改善HIV感染者的健康寿命，甚至可能改善更广泛的衰老相关疾病。我认为这项研究强调了一个更广泛的要点：随着HIV感染者寿命延长，下一个重大挑战不仅是延长寿命，更是延长健康寿命。”
“我们需要理解为何在出色的抗病毒治疗下，慢性炎症和衰老相关并发症仍然存在。聚糖可能为我们打开一扇了解这一生物学的新窗口，并最终帮助我们开发新的诊断和治疗方法。”
该研究题为《抑制聚糖降解可防止HIV诱导的炎症衰老和认知障碍》，作者为：Leila B. Giron, Alejandra Borjabad, Eran Hadas, Janeway Granche, Erika G. Marques de Menezes, Thomas A. Premeaux, Hongxia He, Stephen T. Yeung, Shalini Singh, Courtney Friday, Joshua Glover, Eric Balboa, Derrick Dopkin, Michelle Burrows, Anthony Secreto, Nicolas Skuli, Hiroaki Tateno, Paul W. Denton, Frank Palella, Michael J. Corley, Lishomwa C. Ndhlovu, Philip J. Norris, Katherine Tassiopoulos, David J. Volsky, 和 Mohamed Abdel-Mohsen。
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