标准可改变心血管风险因素(SMuRFs)对急性心肌梗死后长期结局的增量影响
背景：缺乏标准可改变心血管风险因素(SMuRFs)，包括高血压、糖尿病、血脂异常和吸烟，与急性心肌梗死(AMI)住院期间较差的结局相关。然而，SMuRFs数量与AMI后长期结局的关系尚不清楚。
目的：研究者旨在评估SMuRFs数量对AMI患者出院后结局的增量预后影响。
方法：本多中心回顾性登记研究纳入2059名接受原发经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的AMI患者。根据SMuRFs数量(0-4)对患者进行分组。主要终点是主要不良心血管事件(MACEs)，包括心血管死亡、心力衰竭再住院、复发性AMI和缺血性卒中。此外，我们评估了4种SMuRFs之间相对预后影响的差异。
结果：2059名患者中，96名(4.7%)、489名(23.7%)、779名(37.8%)、562名(27.3%)和133名(6.5%)分别有0、1、2、3和4个SMuRFs。在中位随访538天(四分位距：349-1316天)期间，2059名患者中有210名(10.2%)发生了MACE。总体MACE风险在各组间无显著差异，而SMuRFs数量与复发性AMI风险增加呈渐进相关。在4种SMuRFs中，高血压在多变量分析中与MACE独立相关(校正风险比：1.629；95%置信区间：1.117-2.376)。
结论：AMI患者出院后的长期心血管风险与SMuRFs数量无显著差异。在4种SMuRFs中，高血压与MACE风险增加相关。
动脉粥样硬化性心血管疾病，以急性心肌梗死(AMI)为代表，主要归因于标准可改变心血管风险因素(SMuRFs)，包括高血压、糖尿病、血脂异常和当前吸烟。针对这些风险因素的管理在现行指南中被推荐，可在初级和二级预防中改善心血管结局。尽管如此，相当比例的AMI患者并无SMuRFs，报告的患病率在2%至31%之间。在先前的观察性研究和荟萃分析中，无SMuRFs的AMI患者据报道出人意料地具有更差的短期临床结局。此外，一些先前的研究报告了无SMuRFs患者存在过量的长期心血管风险，而在其他研究中，缺乏SMuRFs对AMI后预后有中性或积极影响。鉴于动脉粥样硬化性心血管事件的累积风险，SMuRFs的增量负担可能导致AMI后不良长期结局。实际上，在CLARIFY(冠状动脉疾病稳定患者前瞻性纵向登记)登记中，慢性冠状动脉疾病患者的5年死亡或AMI累积发生率根据风险因素数量逐渐增加，0、1、2、3和4个SMuRFs的患者分别为5.4%、6.0%、7.3%、9.0%和9.7%。传统风险的累积可能导致更差的预后，基于SMuRFs负担的强化二级预防可能改善临床结局。SMuRFs缺失的预后影响最近已得到研究，而剂量-反应关系在AMI患者中是否存在仍不确定。在本研究中，我们评估了SMuRFs数量与AMI后长期心血管结局的关联。
方法
研究设计
这是一项回顾性多中心登记研究。2012年1月至2021年12月期间，日本4家三级转诊医院共有2485名AMI患者根据当地标准实践接受了原发经皮冠状动脉介入治疗(PCI)，包括使用双联抗血小板治疗、冠状动脉内成像、当代药物洗脱支架，以及必要时的机械循环支持。总体而言，临床管理由治疗医师在真实世界环境中自行决定。AMI包括ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)，根据第四版普遍定义进行界定。作为指南推荐的GRACE(急性冠状动脉事件全球登记)风险评分组成部分且与NSTEMI患者不良结局相关的ST段偏移也进行了评估。排除住院期间死亡的患者(n = 223)和无随访信息的患者(n = 203)后，共有2059名患者纳入本研究(图1)。本研究符合赫尔辛基宣言，并获得各医院伦理委员会的批准。本研究的知情同意以退出方式获得。
定义
在本研究中，SMuRFs包括高血压、糖尿病、血脂异常和当前吸烟。高血压定义为既往诊断为高血压或既往接受抗高血压药物治疗，或住院期间新诊断为高血压(收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg)。糖尿病定义为既往诊断、既往降糖药物治疗或糖化血红蛋白≥6.5%。血脂异常定义为既往诊断、既往药物治疗、低密度脂蛋白胆固醇≥140 mg/dL、高密度脂蛋白胆固醇<40 mg/dL或空腹甘油三酯>150 mg/dL。当前吸烟定义为过去一年内有烟草吸烟史。患者根据SMuRFs数量分为5组，范围从0到4(图1)。
结局
随访数据从各机构的医疗记录中获取。主要终点是主要不良心血管事件(MACEs)，包括心血管死亡、心力衰竭再住院、复发性AMI和缺血性卒中，根据共识文件进行裁决。我们主要评估了SMuRFs数量与AMI患者出院后临床结局的关系。还评估了MACE的每个组成部分。此外，我们探索了各个SMuRFs及其组合的预后影响。
统计分析
使用R软件4.3.1版(统计计算基金会R)进行统计分析。数据根据适当情况以均值±标准差、中位数[四分位距]或频率(百分比)表示。连续变量使用方差分析和Kruskal-Wallis检验进行分析。分类变量使用Fisher精确检验进行评估。使用Kaplan-Meier分析和log-rank检验计算出院后主要结局事件的时间，以出院日期作为标志点进行标志点分析。对于结局事件，以粗率和基于3年Kaplan-Meier估计的95%置信区间评估发生率。使用Cox比例风险模型进行单变量和多变量分析，以估计未校正和校正的风险比及其相应的95%置信区间。多变量模型中包括年龄、性别、体重指数、既往心力衰竭、既往心肌梗死、左心室射血分数、估计的肾小球滤过率、血红蛋白、STEMI(与NSTEMI相比)、心源性休克和3支血管病变，以及SMuRFs。由于与其他变量的混杂效应，机械循环支持装置的使用、心脏骤停以及糖化血红蛋白和低密度脂蛋白胆固醇水平未包含在多变量模型中。SMuRFs组合的影响也在多变量分析中进行了评估。使用Schoenfeld残差评估比例风险假设，并满足主要暴露的要求，而性别、体重指数和血红蛋白水平违反了该假设。因此，拟合了分层多变量Cox模型作为敏感性分析，以性别以及体重指数和血红蛋白水平(以其中位值分层：体重指数24.2 kg/m²和血红蛋白水平14.3 g/dL)。此外，按性别进行了敏感性分析。P值<0.05被认为具有统计学意义。
结果
在2059名接受PCI的AMI患者中，96名(4.7%)无任何SMuRFs，而489名(23.7%)、779名(37.8%)、562名(27.3%)和133名(6.5%)患者分别有1、2、3和4个SMuRFs(图1)。SMuRFs组合的分布列于补充表1。各组的基线特征见表1。无SMuRFs的患者年龄较大，体重指数低于有≥1个SMuRFs的患者(表1)。既往心肌梗死的患病率最低，而活动性癌症在无SMuRFs的患者中最常见(表1)。尽管临床表现模式相似，但5组之间的出院处方存在显著差异(表1)。手术特征列于表2。多支PCI的比例随着SMuRFs数量的增加而逐渐增加，从0到4(表2)。
在出院后中位随访538天[349-1316天]期间，2059名患者中有210名(10.2%)发生了MACE(表3)。总体MACE发生率在5组之间无显著差异(表3，图2)，而复发性AMI的风险随着SMuRFs数量的增加呈阶梯式增加(表3)。多变量分析确定高血压、既往心力衰竭和心肌梗死、肾功能损害和左心室射血分数降低以及贫血为随访期间与MACE相关的因素(表4)。Kaplan-Meier分析显示，高血压患者的MACE风险高于无高血压患者(图3)。在4种SMuRFs中，高血压与糖尿病的组合在MACE的多变量分析中仍具有统计学意义，而其他组合与主要终点无显著关联(表5)。总体结果在两种性别之间一致(补充表2至5)，在敏感性分析中也一致(补充表6和7)。
讨论
在本项针对2059名接受PCI的AMI患者的多中心登记研究中，约5%的患者缺乏SMuRFs，而>70%的患者有多个SMuRFs。尽管复发性AMI的风险与SMuRFs负担相关，但出院后MACE的总体发生率并未根据SMuRFs的累积数量显著差异(中心插图)。在4种SMuRFs中，高血压是出院后与MACE显著相关的因素。
标准风险因素在AMI中的作用
SMuRFs，如高血压、糖尿病、血脂异常和当前吸烟，占动脉粥样硬化性心血管疾病(包括AMI)风险的相当大比例。然而，即使没有SMuRFs，患者也可能由于非传统风险因素(如炎症性疾病、脂蛋白(a)水平升高、恶性肿瘤、感染性疾病、不良健康社会决定因素、环境污染、精神压力和不健康睡眠)而发展为AMI。尽管机制尚不清楚，但据报道缺乏SMuRFs与AMI后较差的临床结局相关，特别是在住院期间。在AMI患者出院后的急性期之后，缺乏SMuRFs的预后影响尚未确定。来自日本的一项大规模登记研究表明，缺乏SMuRFs与STEMI患者中位随访5.6年期间死亡风险增加显著相关，但在NSTEMI患者中则不然。即使在STEMI患者中，全因死亡的差异主要由SMuRFs缺乏患者在索引事件后立即快速增加的死亡率驱动，而在慢性冠状动脉疾病患者中，日本登记中的生存曲线显示了渐进的时间依赖性分歧。此外，在此背景下报告了相互矛盾的结果。因此，AMI患者出院后缺乏SMuRFs的预后影响仍不确定。除了二分法评估有无SMuRFs外，SMuRFs累积数量与AMI后临床结局的关系甚至更不清楚。
风险因素负担与长期结局
直观上，风险的累积会导致心血管事件。本研究表明，SMuRFs数量从0到4呈正态分布，如先前报告所示。本研究中拥有全部4个SMuRFs的患者并不常见(即6.5%)，这与先前调查显示的0.2%至8.7%的患病率一致。在慢性冠状动脉疾病患者中，CLARIFY登记显示SMuRFs负担与死亡或AMI风险之间存在线性剂量-反应关系，而在AMI患者中，这一关系仍有待确定。尽管5组之间主要终点的发生率无显著差异，但本研究中SMuRFs负担更大的患者复发性AMI的风险更高。在CLARIFY登记中，5年死亡或AMI风险分别为5.4%、6.0%、7.3%、9.0%和9.7%，而在本研究中，拥有0、1、2、3和4个SMuRFs的患者在中位随访538天期间复发性AMI的发生率分别为1.0%、2.2%、3.0%、4.4%和5.3%。总体MACE风险与SMuRFs负担之间无显著关联可能归因于急性和慢性冠状动脉综合征患者的不同临床特征和表现。尽管如此，我们认为本研究结果强化了通过靶向SMuRFs进行AMI后二级预防的重要性。有趣的是，高血压被确定为AMI后随访期间MACE的预测因子。该发现可能符合ISCHEMIA(比较医疗与侵入性方法的健康效果国际研究)试验的亚组分析结果，显示早期实现和维持血压目标与较低的长期心血管风险相关。此外，高血压基础上存在糖尿病对预测MACEs仍具有显著意义。因此，全面的风险管理，主要是针对高血压和糖尿病，可能在AMI后传达更好的二级预防，尽管需要进一步研究来评估基于风险的方法是否能改善AMI患者的临床结局。
研究局限性
由于这是一项回顾性观察性研究，无法建立因果关系。大多数研究人群为男性，女性代表性不足。据报道，缺乏SMuRFs与AMI患者住院死亡率增加相关。尽管尚未确定，但严重疾病患者中SMuRFs的漏报可能是一种可能的机制。为减少偏差并专注于出院后的长期临床结局，我们排除了在索引AMI事件住院期间死亡的患者，可能导致生存偏差。对于各个SMuRFs，确定了存在或不存在，但在本研究中未评估风险因素(如血压水平和血糖控制)与临床结局之间的剂量-反应关系。尽管SMuRFs的累积暴露(如持续时间和严重程度)与心血管风险增加相关，但信息也不可用。此外，缺乏关于随访期间生命体征、血液检查、心电图(如定位和QRS持续时间)、超声心动图、血管造影和冠状动脉内成像(如病变严重程度和形态)以及药物治疗的详细信息。SMuRFs的定义和AMI中SMuRFs缺乏患者的患病率在不同研究和地区之间差异很大，而本研究主要纳入东亚患者。因此，我们的研究结果是否可推广到其他人群仍不确定。
结论
在接受PCI的AMI患者中，存在多个SMuRFs(包括高血压、糖尿病、血脂异常和当前吸烟)很常见。SMuRFs的负担与MACE总体风险增加无显著关联，而复发性AMI的累积发生率与SMuRFs数量的增加呈线性和渐进相关。在4种SMuRFs中，高血压的存在特别与较差的结局相关。我们的研究结果表明传统心血管风险因素与缺血性结局之间存在复杂的相互作用，累积风险的基于风险的治疗干预可能改善AMI患者的结局。
缩写和首字母缩略词
AMI = 急性心肌梗死
MACE = 主要不良心血管事件
PCI = 经皮冠状动脉介入治疗
SMuRF = 标准可改变心血管风险因素
STEMI = ST段抬高型心肌梗死
【全文结束】