研究人员发现了一个针对腺样囊性癌（ACC）的有希望的治疗靶点，这是一种罕见的唾液腺癌症，目前治疗选择有限。
该研究题为“PRMT5抑制对唾液腺腺样囊性癌具有显著抗肿瘤活性”，发表在《实验与临床癌症研究杂志》上。
该研究由芝加哥大学医学综合癌症中心的研究人员领导，并与InSilico Medicine和Prelude Therapeutics的科学家合作进行。研究发现，阻断蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）的活性是一种潜在的治疗策略。
ACC仅占头颈部癌症的1-5%和唾液腺肿瘤的25-35%。
“这种疾病非常、非常罕见，这使得研究变得非常困难，”芝加哥大学医学院助理教授Evgeny Izumchenko博士解释说。他进一步指出，由于患者往往在病情进展到较严重阶段时才表现出症状，因此早期检测也很困难。
“对于这种疾病知之甚少；如何治疗也知之甚少；你没有丰富的历史治疗病例可以回顾并定义最佳方法，”Izumchenko说。
鉴于缺乏针对ACC的靶向疗法，研究团队转向了人工智能（AI），后者在发现新的治疗靶点方面越来越受欢迎。
利用基于AI的预测发现工具，研究团队分析了87个ACC肿瘤样本和35个匹配正常对照样本的基因表达数据，以确定潜在的药物靶点。其中，PRMT5是一个排名靠前的候选靶点，该酶参与表观遗传调控（改变基因表达和蛋白质活性而不改变DNA序列本身），并在癌症发展中发挥作用。
一旦确定PRMT5是一个有希望的靶点，研究人员便与开发了高度选择性的PRMT5抑制剂PRT543的Prelude Therapeutics公司合作。研究人员在细胞和动物模型中评估了PRT543，包括来自癌症组织的ACC细胞系、从患者样本中衍生的类器官以及人源肿瘤异种移植模型（PDXs）。
“Izumchenko解释说，类器官在评估药物反应方面更好，因为它们更好地代表了癌症的基因组成。这使你更有信心你的化合物有效，因为你抑制的是驱动癌症进展的相同细胞。”
结果显示，PRMT5抑制在多种临床前模型中显著抑制了肿瘤生长，下调了关键的ACC相关基因如MYB和MYC。
治疗还显示出无论肿瘤是否携带NOTCH1突变（一种与更具侵袭性的ACC相关的基因），都有效果。
虽然早期临床试验已经发现PRMT5抑制剂在各种癌症中具有抗肿瘤活性，但其在ACC中的有效性尚未得到充分探索。
“我们发现，虽然这种药物有效，但它并不是奇迹药物。它抑制并缩小肿瘤，在细胞系、类器官和PDX模型中显示出效果，但并不能治愈疾病，”Izumchenko说。
为了更接近真正的“治愈”，研究人员探索了可能的组合治疗方法，以增强PRT543的效果。
“现在，在癌症治疗中，‘组合’几乎是关键词。你将几种药物结合在一起，抑制关键通路，希望这些药物组合在一起比单独使用每种药物有更好的效果，”Izumchenko解释说。
研究团队探索了已批准用于实体瘤的药物，并确定多激酶抑制剂Lenvatinib是一个潜在的合作伙伴。联合治疗在体外实验中显示出更强的肿瘤生长抑制效果。
值得注意的是，芝加哥大学医学中心的一些患者在研究人员的分析中表现出高PRMT5表达以及MYC、MYB和Lenvatinib靶基因水平升高。
这些发现表明，针对PRMT5信号与Lenvatinib联合可能是具有这种特定分子特征患者的有希望的治疗策略。
“我们认为，具有这种分子特征的患者是联合治疗的潜在候选者，”Izumchenko指出。
“那些PRMT5、MYB和MYC水平高但不包含Lenvatinib靶基因的患者最有可能从单药PRMT5抑制剂治疗中受益，而不需要联合治疗。”
这项研究强调了向更个性化和靶向治疗癌症的方向转变。
“开发能够特异性抑制肿瘤的靶向药物。这是令人兴奋的。即使这种药物作为单一疗法不能完美地起作用，通过将其与较低剂量的化疗药物结合，患者也可以从中受益，同时减少副作用，”Izumchenko说。
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